Étude PRIOR (Risque de Pré-éclampsie chez les Receveuses d'Ovocytes) (PRIOR)

INTRODUCTION ET CONTEXTE L'âge maternel à la conception a augmenté à l'échelle mondiale, entraînant une proportion plus élevée de grossesses chez les femmes âgées de ≥35 ans. Au Danemark, l'âge maternel moyen à la première naissance est passé de 24 ans en 1970 à 30 ans en 2021. Comme la fécondité féminine diminue nettement après 35 ans, le besoin de procréation médicalement assistée (PMA) augmente.

Le taux de réussite de la PMA utilisant des ovocytes autologues diminue significativement après 40 ans, faisant du don d'ovocytes (DO) une option pertinente pour les femmes ayant une réserve ovarienne diminuée ou une mauvaise qualité ovocytaire. Le DO a été introduit pour la première fois en 1984 pour traiter l'infertilité due à une insuffisance ovarienne prématurée et est maintenant utilisé pour diverses indications, notamment le syndrome de Turner, l'ovariectomie antérieure, la thérapie gonadotoxique et certains troubles génétiques.

Le DO est légal au Danemark depuis 2007 et le double don de gamètes depuis 2018. Les femmes en bonne santé de moins de 36 ans peuvent donner des ovocytes anonymement ou non anonymement. Le nombre de procédures de DO au Danemark est passé de 124 en 2011 à 2 782 en 2022, entraînant 756 accouchements en 2021. Cette augmentation est attribuée à la maternité tardive, aux changements législatifs et à l'augmentation de la compensation des donneuses.

Plusieurs études ont démontré que les grossesses après DO sont associées à un risque plus élevé de complications obstétricales, notamment la pré-éclampsie (PE), le retard de croissance intra-utérin, l'accouchement prématuré, la césarienne, le décollement placentaire et l'hémorragie postpartum. Le risque semble être encore plus élevé dans les grossesses par double don de gamètes. Les mécanismes sous-jacents à ces associations restent flous mais sont supposés impliquer une mauadaptation immunitaire due à l'exposition à des antigènes paternels et de donneuse non-soi.

La PE complique environ 3-8% des grossesses et est définie comme une hypertension de novo (≥140/90 mmHg) avec protéinurie (≥300 mg/24 h) et/ou des signes de dysfonction organique après 20 semaines de gestation. Les facteurs de risque incluent une PE antérieure, une hypertension chronique, une maladie rénale, le diabète, une maladie auto-immune, une gestation multifœtale, la nulliparité, l'âge maternel avancé, un IMC élevé, un long intervalle intergrossesse et des antécédents familiaux de PE.

La PE et les troubles associés partagent une physiopathologie commune impliquant une placentation anormale, une invasion trophoblastique altérée et une dysfonction endothéliale. L'étiologie est multifactorielle et peut inclure des composantes génétiques, immunologiques et vasculaires. Des données récentes indiquent que les incompatibilités HLA fœto-maternelles, en particulier l'incompatibilité HLA-DR, sont associées à un risque accru de PE.

Cette étude émet l'hypothèse que les grossesses par DO, connues pour présenter un risque élevé de PE, fournissent un modèle pertinent pour étudier les mécanismes physiopathologiques de la maladie.

OBJECTIF DE L'ÉTUDE L'objectif de cette étude de cohorte observationnelle prospective est d'étudier les mécanismes physiopathologiques et le risque de pré-éclampsie chez les femmes qui deviennent enceintes après un traitement de fertilité par don d'ovocytes.

La population d'étude comprend deux cohortes. Il s'agit d'une cohorte de femmes enceintes après don d'ovocytes comparée à une cohorte de femmes enceintes après FIV avec gamètes autologues.

QUESTIONS DE RECHERCHE PRINCIPALES

• Évaluer le risque de pré-éclampsie dans les grossesses conçues après don simple ou double de gamètes par rapport aux grossesses obtenues avec des gamètes autologues.
• Étudier les biomarqueurs immunologiques et angiogéniques, ainsi que les marqueurs de type tissulaire HLA, impliqués dans la pathogenèse de la pré-éclampsie.
• Évaluer les issues obstétricales et néonatales, y compris la pré-éclampsie, le diabète gestationnel, l'accouchement prématuré, le décollement placentaire, le retard de croissance intra-utérin, l'asphyxie, la morbidité néonatale et la mortalité chez les femmes enceintes après don d'ovocytes ou double don au Danemark.
• Établir une base de données complète et une biobanque pour faciliter les recherches futures, y compris les études de suivi à long terme des enfants nés après don d'ovocytes.

Les participants seront surveillés tout au long de la grossesse avec des prélèvements sanguins en série, des mesures de tension artérielle, des évaluations cliniques et des examens échographiques. Les issues cliniques seront enregistrées en postpartum.

INCLUSION DES PATIENTS POPULATION D'ÉTUDE

L'étude inclura deux cohortes :

1. Femmes qui obtiennent une grossesse après don d'ovocytes ou double don de gamètes (cohorte DO).
2. Femmes qui obtiennent une grossesse après traitement FIV avec leurs propres blastocystes autologues décongelés (cohorte témoin FIV).

Recrutement et Identification des Participants

Les participants seront identifiés tôt dans la grossesse via deux voies de recrutement :

1. Recrutement en Clinique de Fertilité (Semaine de Grossesse 7-8)

   o Les femmes se présentant à une échographie de début de grossesse après PMA seront brièvement informées de l'étude par le personnel de la clinique de fertilité.

   • Si la femme exprime son intérêt, ses coordonnées (nom, numéro CPR, téléphone/email) seront transmises à l'investigateur principal (IP).
   • L'équipe d'étude contactera la femme avec des informations détaillées verbales et écrites.
   • Pour les femmes qui sont patientes à l'Hôpital Herlev, l'information sera fournie en personne et une fiche d'information imprimée sera remise.
   • Pour les femmes traitées dans les cliniques collaboratrices (Rigshospitalet, Sellmer Fertility, Aleris Hamlet, Copenhagen Fertility Center, Trianglen), l'information patient sera fournie par téléphone et l'information écrite sera soit remise en main propre soit envoyée par courrier numérique sécurisé (e-Boks).

2. Référence par le Médecin Généraliste (Semaine de Grossesse 8-10)

   o Lorsque les femmes sont référées par leur médecin généraliste au service d'obstétrique, le bureau de visite informera l'IP des participants potentiels.

   • Des informations écrites sur l'étude seront envoyées par e-mail sécurisé (e-Boks), y compris une notification que la femme recevra un appel téléphonique du personnel de l'étude dans quelques jours.
   • La femme recevra des informations verbales et pourra planifier une visite d'inclusion si elle est intéressée.

   CONSENTEMENT ÉCLAIRÉ Tous les participants recevront des informations verbales et écrites sur l'étude. Les femmes seront encouragées à amener un accompagnant ou un évaluateur à la visite d'inclusion. La visite d'inclusion comprend des informations verbales répétées, la possibilité de poser des questions et une période de réflexion minimale de 24 heures avant de signer le formulaire de consentement. Le consentement couvre la participation à l'étude, l'accès aux dossiers cliniques pertinents et la collecte d'échantillons biologiques comme spécifié dans le protocole.

   CRITÈRES D'ÉLIGIBILITÉ

   • Critères d'Inclusion :

   o Femmes enceintes ayant conçu par don d'ovocytes, double don de gamètes ou traitement FIV utilisant leurs propres ovocytes (autologues).

   o Capacité à comprendre les informations de l'étude et à fournir un consentement éclairé écrit.

   o Volonté de participer aux visites de suivi tout au long de la grossesse.

   • Critères d'Exclusion :

   o Retrait du consentement à tout moment pendant la période d'étude.

   • Grossesse multiple connue au moment de l'inclusion.
   • Affections médicales chroniques telles que l'hypertension,

   INCLUSION Visite d'Inclusion (Semaine de Grossesse 10-12) (Visite 1) Lors de la visite d'inclusion, le consentement éclairé sera obtenu par l'investigateur principal ou une infirmière de recherche formée. Les critères d'éligibilité seront vérifiés et les données de base seront collectées, y compris les informations démographiques (âge, ethnicité, situation familiale), les antécédents médicaux et de fertilité, les maladies héréditaires et les médicaments actuels. Les facteurs de style de vie tels que le tabagisme et la consommation d'alcool seront enregistrés.

   Un examen physique sera réalisé, incluant la taille, le poids, la tension artérielle et la fréquence cardiaque. Le dépistage de fertilité de routine (frottis, TSH, TPO, AMH, VIH, hépatite, syphilis, rubéole) sera extrait des dossiers patients. Des échantillons sanguins pour les analyses spécifiques à l'étude, y compris les biomarqueurs de pré-éclampsie, seront prélevés.

   Visites de Suivi (Visite 2-6 et télémédecine)

   Les participants subiront des visites de suivi structurées tout au long de la grossesse :

   • Semaine de Grossesse 12-14 : Échographie de la clarté nucale et prélèvement sanguin pour les marqueurs de pré-éclampsie.

   • Semaine de Grossesse 18-20 : Échographie détaillée de malformation et prélèvement sanguin pour les marqueurs de pré-éclampsie.

   • Semaine de Grossesse 28 : Début des mesures hebdomadaires de tension artérielle envoyées électroniquement à l'hôpital. Prélèvement sanguin pour les marqueurs de pré-éclampsie.

   • Semaines de Grossesse 29-33 : Surveillance hebdomadaire à distance de la tension artérielle envoyée à l'hôpital via une application.

   • Semaine de Grossesse 34 : Visite clinique avec échographie, examen obstétrical et prélèvement sanguin pour les marqueurs de pré-éclampsie. De plus, surveillance à distance de la tension artérielle.

   • Semaines de Grossesse 35-37 : Poursuite de la surveillance hebdomadaire à distance de la tension artérielle envoyée à l'hôpital via une application.
   • Semaine de Grossesse 38 : Visite clinique avec échographie, examen obstétrical et prélèvement sanguin pour les marqueurs de pré-éclampsie. De plus, surveillance à distance de la tension artérielle envoyée à l'hôpital via une application.
   • Semaine de Grossesse 39 jusqu'à l'Accouchement : Surveillance hebdomadaire à distance de la tension artérielle jusqu'à l'accouchement envoyée à l'hôpital via une application.

   Collecte de Données Postpartum Après l'accouchement, les données d'issue clinique seront obtenues à partir des dossiers médicaux électroniques. Cela inclut l'âge gestationnel à l'accouchement, le mode d'accouchement, le poids de naissance, les malformations congénitales et les complications obstétricales telles que la pré-éclampsie, le diabète gestationnel, le retard de croissance intra-utérin et l'hémorragie postpartum.

   MESURES DE RÉSULTAT

   Mesure de Résultat Primaire :

   • Incidence de la pré-éclampsie [Cadre Temporel : De la semaine de grossesse 20 jusqu'à l'accouchement]

   o La pré-éclampsie est définie comme une hypertension de novo (systolique ≥ 140 mmHg ou diastolique ≥ 90 mmHg) et une protéinurie (≥300 mg/24h) et/ou des signes de dysfonction organique après 20 semaines de gestation. Le résultat primaire compare l'incidence dans les grossesses après don d'ovocytes ou double don de gamètes par rapport aux grossesses après FIV avec ovocytes autologues.

   Mesures de Résultat Secondaires :

1. Biomarqueurs immunologiques et angiogéniques [Cadre Temporel : De l'inclusion jusqu'à l'accouchement]

   o Niveaux de biomarqueurs spécifiques mesurés dans le sang maternel à plusieurs moments tout au long de la grossesse. Ci-dessous des exemples.

   o Ce sont des marqueurs de croissance impliqués dans la grossesse précoce (PAPP-A, IGF, PlGF, PGF et VEGFR), des cytokines pro- et inflammatoires (Interleukines, TNF-α et Interféron-γ), des marqueurs d'activation du complément et des thrombocytes (Sélectine et BF-4), et des marqueurs de coagulation et fibrinolyse (complexes thrombine/anti-thrombine et fibrinogenèse/fibrinolyse ex vivo).

2. Marqueurs de type tissulaire HLA

   o Analyse des incompatibilités HLA entre le fœtus et la mère et leur association avec le risque de pré-éclampsie.

3. Complications obstétricales [Cadre Temporel : De l'inclusion jusqu'à l'accouchement]

   o Incidence de la pré-éclampsie, de l'hémorragie postpartum, de la césarienne, du diabète gestationnel, de l'accouchement prématuré (<37 semaines), du RCIU et du décollement placentaire.

4. Issues néonatales [Cadre Temporel : De la naissance jusqu'à la sortie de l'hôpital]

   • Incidence du retard de croissance intra-utérin, de l'asphyxie à la naissance, de la morbidité néonatale et de la mortalité néonatale.
5. Établissement d'une base de données et d'une biobanque o Collecte de données cliniques et d'échantillons biologiques pour permettre des recherches futures, y compris un suivi à long terme potentiel des enfants nés après don d'ovocytes.

COLLECTE ET GESTION DES DONNÉES Le consentement éclairé signé permet l'accès aux dossiers médicaux maternels et néonataux pertinents à des fins d'étude. Toutes les données des participants seront collectées dans un système électronique de capture de données sécurisé (REDCAP) conforme aux réglementations locales de protection des données. Chaque participant se verra attribuer un ID d'étude unique pour garantir la confidentialité. Les données sources incluront les dossiers médicaux électroniques, les résultats de laboratoire, les rapports d'échographie et les données de surveillance par télémédecine. Seul le personnel autorisé de l'étude aura accès aux données identifiables.

Toutes les données de l'étude seront enregistrées dans des formulaires de rapport de cas (CRF) et vérifiées pour leur exhaustivité et leur exactitude. Les requêtes seront résolues rapidement avec les sites d'étude. Les données seront sauvegardées régulièrement et des pistes d'audit seront maintenues pour suivre tout changement dans l'ensemble de données.

STOCKAGE ET CONFIDENTIALITÉ DES DONNÉES Les données de l'étude seront stockées sur des serveurs sécurisés avec chiffrement. L'accès aux informations identifiables sera restreint à l'investigateur principal et au personnel désigné de l'étude. Les données seront conservées pendant au moins 15 ans après la fin de l'étude, conformément aux directives institutionnelles et nationales.

ANALYSE STATISTIQUE L'analyse des données sera effectuée selon un plan d'analyse statistique prédéfini. Les statistiques descriptives seront utilisées pour résumer les caractéristiques de base et les issues cliniques. Les variables continues seront exprimées en moyennes avec écarts-types ou médianes avec intervalles interquartiles, selon la distribution. Les variables catégorielles seront présentées en effectifs et pourcentages.

Les comparaisons entre groupes (par exemple, don d'ovocytes vs grossesses FIV) seront réalisées à l'aide de tests statistiques appropriés, tels que des tests t ou des tests U de Mann-Whitney pour les variables continues et des tests du chi-carré ou exact de Fisher pour les variables catégorielles. Des modèles de régression multivariée seront appliqués pour ajuster les facteurs de confusion potentiels.

Tous les tests statistiques seront bilatéraux et une valeur p <0,05 sera considérée comme statistiquement significative. Des analyses intermédiaires pourront être menées si approuvées par le comité de pilotage de l'étude, mais les analyses finales incluront tous les participants inscrits.

MINIMISATION DES RISQUES L'étude implique un risque supplémentaire minimal au-delà des soins cliniques standard pour les femmes enceintes. Les prélèvements sanguins seront effectués par du personnel expérimenté pour minimiser l'inconfort. La surveillance par télémédecine assurera la détection rapide des signes précoces de pré-éclampsie ou d'autres complications. Tout participant développant des complications sévères sera référé pour une prise en charge clinique immédiate selon les protocoles obstétricaux standard.

AUTORISATIONS ET ENREGISTREMENT L'étude est approuvée par le Comité National d'Éthique de la Recherche en Santé (Numéro d'approbation H-22068878). Cette étude a été enregistrée rétrospectivement sur clinicaltrials.gov en raison d'une erreur administrative dans l'interprétation de l'exigence d'enregistrement prospectif. Aucun changement n'a été apporté au protocole après le début de l'étude. L'équipe de recherche a mis en œuvre des procédures internes révisées pour garantir l'enregistrement prospectif de toutes les études futures.