麻疹のパラドックス（MISIA）を解き明かす (MISIA)

麻疹のパラドックスとは、一見矛盾する現象を指します。自然感染による麻疹は一過性ではあるが深刻な免疫抑制を引き起こし、患者は数年にわたって日和見感染のリスクにさらされます。一方で、麻疹ウイルス（MeV）感染は強力な免疫活性化を誘導し、麻疹に対する生涯にわたる防御をもたらします。 このプロトコルでは、自然感染による麻疹が循環免疫記憶細胞の構成を変化させることで免疫忘却を引き起こすという仮説を検証します。 2013年のアウトブレイク中に行われた先行研究と比較して、我々は特に[1]既存免疫がどの程度減少するか、[2]この機能的免疫抑制がどのくらいの期間検出可能か、[3]MeV特異的免疫細胞がどの程度増殖するかを明らかにします。

麻疹 麻疹は麻疹ウイルス（MeV）の感染によって引き起こされ、これは知られている中で最も感染力の高いヒトウイルスです。 エアロゾルまたは汚染された呼吸器分泌物との直接接触によって伝播し、感染後2週間以内に発熱、発疹、咳、鼻水、結膜炎などの臨床症状を伴う全身性疾患を引き起こします。 世界的な麻疹対策プログラムの大幅な進展にもかかわらず、毎年麻疹は10万人以上の子どもの死亡を引き起こしています。 致命的な症例のほとんどは低所得国で発生しており、致死率は1％を超えることが多いですが、難民キャンプでは25％に達することもあります。 高所得国では致死率は通常0.1％未満です。オランダの2013年のアウトブレイクでは、2,700例が報告され（報告漏れの推定レベルに基づくと実際の症例数は約30,000例と推測されます）、アウトブレイクの急性期に1例の死亡例が報告されました。 麻疹後の長期的な神経学的合併症により2例の死亡が発生しました。

初感染 MeVはしばしば呼吸器ウイルスと呼ばれますが、主に免疫系の細胞に感染します。 非ヒト霊長類での我々の研究は、ウイルスが肺の肺胞マクロファージと樹状細胞に感染することで宿主に侵入する仕組みを示しました。 肺および局所リンパ組織での局所的複製と増殖の後、MeVはすべての末梢リンパ組織に拡散しました。 このリンパ期の後、歯肉、舌、頬粘膜、気管、鼻、皮膚などの非リンパ組織への拡散が続きました。 個人は発疹が現れる前に感染力を持ち、宿主間伝播は鼻の感染上皮細胞で産生されたMeV粒子、または扁桃腺およびアデノイドのMeV感染リンパ球によって媒介されます。 気管上皮の損傷は咳を誘発し、細胞フリーおよび細胞結合型のMeVが空気中に排出され、次の感受性宿主に吸入される可能性があります。 合併症がなければ、患者は麻疹から急速に回復し、生涯にわたって保護されます。 しかし、麻疹は一過的に免疫系を抑制し、患者を細菌性肺炎や胃腸疾患などの日和見感染に対して感受性の高い状態にします。

リンパ球減少症と免疫忘却 CD150はMeVの主要な細胞侵入受容体であり、主に免疫系の細胞に存在します。 我々の以前の研究は、MeVが非ヒト霊長類およびヒトにおいて、免疫学的記憶反応を担うCD150陽性B細胞および中枢・エフェクターメモリーT細胞を優先的に感染させることを示しました。 MeV感染およびそれに続くB細胞およびメモリーT細胞の枯渇は、麻疹誘発性免疫抑制を説明します。 しかし、血液中のリンパ球数は数週間以内に回復するため、これは麻疹治癒後最大数年続く免疫抑制を直接説明するものではありません。 我々は、既存の免疫記憶が麻疹特異的記憶に置き換えられることで免疫忘却を引き起こすと仮説を立てました。 これは、抗原特異的リンパ球の数は麻疹前後で同様であるが、レパートリーが完全に異なることを意味します。 このモデルは麻疹のパラドックスを説明するだけでなく、麻疹ワクチンプログラムの導入が麻疹単独からの保護以上の効果をもたらした理由も説明します。

機能的には、免疫忘却は、自然麻疹感染後の既存のマントー反応の消失および事前ワクチン接種への反応障害によって確認されました。 最近、免疫抑制を研究するモデルとして使用されるMeVに近縁のウイルスであるイヌジステンパーウイルス（CDV）を用いたフェレットでのin vivo研究は、CDV感染後のインフルエンザワクチン反応の喪失を示しました。 アフリカ諸国からの実世界データは、下痢、下気道感染症、マラリア、髄膜炎、結核からの全体的な疾病負荷が麻疹有病率と反比例することを示しました。 さらに、麻疹ワクチン接種プログラムの導入は、麻疹予防だけでは説明できない子どもの罹患率と死亡率の劇的な減少と一致しました。

弱毒生ワクチン 安全で効果的な弱毒生麻疹ワクチンが利用可能であり、1976年以降オランダの国家予防接種プログラムの一部となっています。 オランダでは、麻疹ワクチンはムンプスおよび風疹との三価ワクチン（MMR）として投与されます。 MMRワクチンは、健康な被験者において高度に免疫原性を持つ弱毒生MeV株を含み、1回接種後90％、2回接種後99％の個人で麻疹中和抗体が産生されます。 我々は非ヒト霊長類で、ワクチンウイルスが注射部位の骨髄系細胞で低レベルで複製することを実証しました。 麻疹ワクチンには免疫抑制効果がなく、ワクチン接種はリンパ球減少症を引き起こさず、それでも生涯免疫を誘導することが一般的に受け入れられています。 実世界の証拠を考慮すると、弱毒化ワクチン株が既存の記憶細胞を枯渇させる可能性は低いですが、臨床的に無関係と思われるため、小さな変化は気付かれないかもしれません。 したがって、既存の免疫レパートリーの構成の微妙な変化、または記憶反応の大きさの変化を排除することはできません。

麻疹誘発性免疫抑制の持続期間 我々の2013年アウトブレイク中の以前の研究では、主に自然麻疹の短期的影響に焦点を当て、循環免疫記憶細胞の感染と枯渇を実証しました。 しかし、麻疹後の血液サンプルは回復後比較的短期間に収集されました。 循環免疫記憶細胞の構成における長期的な表現型および機能的変化を完全に分析する研究はまだ行われていません。 対照群（ワクチン接種済みおよび未感染）の組み込みは、この研究の成功に不可欠です。

ワクチン接種率の低下と麻疹発生率の増加傾向

オランダの国家予防接種プログラムでは、最初のMMRワクチン接種は生後14か月に提供され、2回目は子どもが9歳の時に行われます。 麻疹ワクチン導入前は、ほぼ全員が幼少期に麻疹を経験しましたが、麻疹ワクチン導入以来、通常は年間約10例のみが報告され、通常は風土病国からの輸入に関連しています。 2022年1月のデータ交換に関するインフォームドコンセントの実施により、RIVMはオランダにおける正確なMMRワクチン接種率を決定できませんが、現在登録されている完全なMMRワクチン接種率は伝播連鎖を防ぐために必要な95％を下回っており、一部の地域ではさらに低くなっています。 オランダのワクチン接種率は地域によって大きな差があります。 オランダでのワクチン拒否は、正統派プロテスタントコミュニティだけでなく、人智学的生活様式を持つ人々や特定の移民集団でも発生しています。 これらが組み合わさり、低ワクチン接種率のクラスターが形成されます。 このプロトコルでは、主に（ただし排他的ではない）低ワクチン接種率の2つのコミュニティで参加者を募集します：

1. 正統派プロテスタントコミュニティ：1999-2000年のアウトブレイクでは3,381例が報告され、106件の入院（うち3例死亡）につながりました。 2012-2013年のアウトブレイクでは2,668例が報告され、164件の入院（うち急性期1例、長期的3例死亡）につながりました。 アウトブレイクは10-12年ごとに発生するため、麻疹に感受性のある十分に大きな集団を構築するのに必要な時間を考慮すると、新たなアウトブレイクが予想されます。
2. ロッテルダムの移民集団：ロッテルダムのワクチン接種率は、エラスムスMCウイルス科学科、GGDロッテルダム、エラスムスMCパンデミック・災害準備センターの協力による「ロッテルダムアウトブレイク監視チーム」（ROST）によって監視されています。 ロッテルダムにおける2回接種スケジュールの接種率は76％と推定されていますが、一部の地域や学校では明らかに45％を下回っています。 これらの低ワクチン接種率クラスターでのアウトブレイクは現実的な可能性です。

アウトブレイクの瀬戸際 最近、WHOは2023年の欧州地域における麻疹症例数の30倍の増加を報告し、ECDCは症例数の増加と公衆衛生対応に関する脅威評価概要を公表しました。 報告されたワクチン接種率の低下といくつかの症例クラスターと合わせて、我々はオランダが新たな麻疹アウトブレイクの瀬戸際にあると予想しています。