Het ontrafelen van de mazelenparadox (MISIA) (MISIA)

Het mazelenparadox verwijst naar een schijnbare tegenstrijdigheid: natuurlijke mazelen veroorzaakt een tijdelijke maar diepe immuunsuppressie die patiënten jarenlang risico geeft op opportunistische infecties, terwijl tegelijkertijd MeV-infectie een robuuste immuunactivatie induceert die levenslange bescherming tegen mazelen oplevert. In dit protocol testen we onze hypothese dat natuurlijke mazelen immuungeheugenverlies veroorzaakt door de samenstelling van circulerende immunologische geheugencellen te veranderen. In vergelijking met de eerdere studies uitgevoerd tijdens de uitbraak in 2013, zullen we specifiek bepalen [1] in welke mate de reeds bestaande immuniteit is verminderd, [2] hoe lang deze functionele immuunsuppressie kan worden gedetecteerd, en [3] in welke mate MeV-specifieke immuuncellen uitbreiden.

Mazelen Mazelen wordt veroorzaakt door infectie met het mazelenvirus (MeV), dat het meest besmettelijke bekende humane virus is. Het wordt overgedragen via aerosolen of direct contact met besmette respiratoire secreties en veroorzaakt een systemische ziekte met klinische verschijnselen die binnen twee weken na infectie optreden en koorts, huiduitslag, hoest, coryza en conjunctivitis omvatten. Ondanks aanzienlijke vooruitgang in wereldwijde mazelenbestrijdingsprogramma's, resulteert mazelen elk jaar in de dood van meer dan 100.000 kinderen. De meeste dodelijke gevallen doen zich voor in lage-inkomenslanden, waar de case-fatality ratio vaak hoger is dan 1% maar tot 25% kan oplopen in vluchtelingenkampen. Case-fatality ratio's zijn meestal lager dan 0,1% in hoge-inkomenslanden; tijdens de Nederlandse uitbraak in 2013 werden 2.700 gevallen gemeld (het werkelijke aantal gevallen was waarschijnlijk ongeveer 30.000 op basis van geschatte onderrapportage), en 1 dodelijk geval werd gemeld in de acute fase van de uitbraak. Langdurige neurologische complicaties na mazelen veroorzaakten twee sterfgevallen.

Primaire infecties MeV wordt vaak een respiratoir virus genoemd, maar infecteert voornamelijk cellen van het immuunsysteem. Onze studies in niet-humane primaten toonden aan hoe het virus de gastheer binnendringt door alveolaire macrofagen en dendritische cellen in de longen te infecteren. Na lokale replicatie en uitbreiding in de longen en lokale lymfoïde weefsels, verspreidde MeV zich naar alle perifere lymfoïde weefsels. Deze lymfoïde fase werd gevolgd door verspreiding naar niet-lymfoïde weefsels, waaronder het tandvlees, tong, mondslijmvlies, luchtpijp, neus en huid. Individuen zijn besmettelijk voordat de huiduitslag verschijnt, en gastheer-naar-gastheer transmissie wordt gemedieerd door MeV-deeltjes geproduceerd door geïnfecteerde epitheelcellen in de neus, of door MeV-geïnfecteerde lymfocyten in de amandelen en adenoïden. Schade aan het epitheel van de luchtpijp induceert hoesten, waardoor zowel celvrije als cel-geassocieerde MeV in de lucht worden uitgestoten, die kunnen worden ingeademd door een volgende vatbare gastheer. Zonder complicaties herstellen patiënten snel van mazelen en zijn ze beschermd voor de rest van hun leven. Echter, mazelen onderdrukt tijdelijk het immuunsysteem, waardoor patiënten vatbaar worden voor opportunistische infecties, zoals bacteriële longontsteking of gastro-intestinale ziekte.

Lymfopenie en immuungeheugenverlies CD150 is de belangrijkste cellulaire toegangsreceptor voor MeV, die voornamelijk aanwezig is op cellen van het immuunsysteem. Onze eerdere studies hebben aangetoond dat MeV bij niet-humane primaten en mensen bij voorkeur CD150+ B-cellen en centrale en effector-geheugen T-cellen infecteert, die verantwoordelijk zijn voor immunologische geheugenresponsen. MeV-infectie en daaropvolgende uitputting van B- en geheugen T-cellen verklaart de door mazelen geïnduceerde immuunsuppressie. Het aantal lymfocyten in het bloed wordt echter binnen weken hersteld, dus dit verklaart niet direct hoe immuunsuppressie tot jaren na het oplossen van mazelen kan aanhouden. We veronderstelden dat reeds bestaand immunologisch geheugen wordt vervangen door mazelen-specifiek geheugen, waardoor immuungeheugenverlies ontstaat. Dit betekent dat de aantallen antigeen-specifieke lymfocyten vergelijkbaar zijn voor en na mazelen, maar dat het repertoire volledig anders is. Dit model verklaart niet alleen de mazelenparadox, maar ook waarom de introductie van mazelenvaccinatieprogramma's verder reikte dan alleen bescherming tegen mazelen.

Functioneel werd immuungeheugenverlies bevestigd door het aantonen van verdwijning van reeds bestaande Mantoux-reacties en verminderde reacties op eerdere vaccinaties na natuurlijke mazelen. Recentelijk toonden in vivo studies met hondenziektevirus (CDV), een virus dat nauw verwant is aan MeV en wordt gebruikt als model om immuunsuppressie in fretten te bestuderen, verlies van influenzavaccinresponsen na CDV-infectie aan. Real-world gegevens uit Afrikaanse landen toonden aan dat de totale ziektelast door diarree, lagere luchtweginfectie, malaria, meningitis en tuberculose omgekeerd evenredig is met de mazelenprevalentie. Bovendien viel de introductie van mazelenvaccinatieprogramma's samen met een drastische daling van kinderziekte en sterfte, wat niet alleen kon worden verklaard door de preventie van mazelen.

Levend verzwakt vaccin Een veilig en effectief levend verzwakt mazelenvaccin is beschikbaar en maakt sinds 1976 deel uit van het Nederlandse rijksvaccinatieprogramma. In Nederland wordt het mazelenvaccin toegediend als een trivalent vaccin met bof en rubella (BMR). Het BMR-vaccin bevat een levend verzwakte MeV-stam die hoog immunogeen is bij gezonde personen, waarbij mazelenneutraliserende antilichamen ontwikkelen bij 90% van de individuen na de eerste dosis en 99% na twee doses. We hebben bij niet-humane primaten aangetoond dat het vaccinvirus zich op laag niveau repliceert in de myeloïde cellen op de injectieplaats. Het is algemeen aanvaard dat het mazelenvaccin geen immuunsuppressief effect heeft en vaccinatie niet resulteert in lymfopenie, terwijl het toch levenslange immuniteit induceert. Gezien het real-world bewijs is het onwaarschijnlijk dat de verzwakte vaccinstam reeds bestaande geheugencellen uitput; toch kunnen kleine veranderingen onopgemerkt blijven omdat ze klinisch irrelevant lijken. Daarom kunnen subtiele veranderingen in de samenstelling van het reeds bestaande immunologische repertoire, of de omvang van geheugenresponsen niet worden uitgesloten.

Duur van door mazelen geïnduceerde immuunsuppressie In ons eerdere werk tijdens de uitbraak in 2013, hebben we ons voornamelijk gericht op de kortetermijneffecten van natuurlijke mazelen en toonden we de infectie en uitputting van circulerende immunologische geheugencellen aan. Post-mazelen bloedmonsters werden echter relatief kort na herstel verzameld. Er zijn nog geen studies uitgevoerd om langdurige fenotypische en functionele veranderingen in de samenstelling van circulerende immunologische geheugencellen volledig te analyseren. Inclusie van controles (gevaccineerd en niet-geïnfecteerd) is cruciaal voor het succes van deze studie.

Trend naar afnemende vaccinatiegraad en toegenomen mazelenincidentie

In het Nederlandse rijksvaccinatieprogramma wordt de eerste BMR-vaccinatie aangeboden op de leeftijd van 14 maanden en de tweede wanneer het kind 9 jaar oud is. Vóór de introductie van het mazelenvaccin maakte bijna iedereen mazelen door tijdens de kindertijd, maar sinds de introductie van mazelenvaccinatie worden meestal slechts ±10 gevallen per jaar gemeld, meestal gerelateerd aan import uit endemische landen. Hoewel de exacte BMR-vaccinatiegraad in Nederland niet kan worden bepaald door het RIVM vanwege de implementatie van een geïnformeerde toestemming voor gegevensuitwisseling in januari 2022, is het huidige geregistreerde percentage volledige BMR-vaccinatie onder de 95% die nodig is om transmissieketens te voorkomen, en veel lager in sommige regio's. De vaccinatiegraad in Nederland vertoont grote regionale verschillen. Vaccinweigering in Nederland komt niet alleen voor in de orthodox-protestantse gemeenschap, maar ook bij mensen met een antroposofische levensstijl en in bepaalde immigrantenpopulaties. Samen leidt dit tot clusters van lage vaccinatiegraad. Voor dit protocol zullen we voornamelijk (maar niet uitsluitend) deelnemers werven in twee gemeenschappen met lage vaccinatiegraad:

1. De orthodox-protestantse gemeenschap: De uitbraak in 1999-2000 betrof 3.381 gemelde gevallen en leidde tot 106 ziekenhuisopnames, waaronder 3 sterfgevallen. De uitbraak in 2012-2013 betrof 2.668 gemelde gevallen en 164 ziekenhuisopnames, leidend tot 1 acuut en 3 langdurige sterfgevallen. Aangezien uitbraken met een interval van 10-12 jaar voorkomen, de tijd die nodig is om een groot genoeg groep individuen vatbaar voor mazelen op te bouwen, wordt een nieuwe uitbraak verwacht.
2. Immigrantenpopulatie in Rotterdam: De vaccinatiegraad in Rotterdam wordt gemonitord door 'The Rotterdam Outbreak Surveillance Team' (ROST), een samenwerking tussen de Erasmus MC afdeling Viroscience, de GGD Rotterdam, en het Erasmus MC Pandemic and Disaster Preparedness Center. De dekking van het tweedosis vaccinatieschema in Rotterdam wordt geschat op 76%; echter, in sommige wijken en scholen is deze blijkbaar gedaald tot onder 45%. Uitbraken in deze clusters van lage vaccinatiegraad zijn een realistische mogelijkheid.

Aan de vooravond van een uitbraak Recentelijk rapporteerde de WHO een 30-voudige toename van het aantal mazelengevallen in de Europese Regio in 2023 en heeft het ECDC een dreigingsbeoordelingsbrief gepubliceerd over de toename van het aantal gevallen en overwegingen voor de volksgezondheidsrespons. Gecombineerd met de gerapporteerde daling in vaccinatiegraad, en verschillende clusters van gevallen, verwachten we dat we aan de vooravond staan van een nieuwe mazelenuitbraak in Nederland.