A Kanyaró-Paradoxon (MISIA) Feloldása (MISIA)

A kanyaró paradoxon egy látszólagos ellentmondásra utal: a természetes kanyaró átmeneti, de mély immunvisszaszorulást okoz, ami évekre kitetté teszi a betegeket az opportunisztikus fertőzéseknek, miközben a MeV-fertőzés egyúttal erős immunaktiválást indukál, amely élethosszig tartó védelmet biztosít a kanyaró ellen. Ebben a protokollban azt a hipotézisünket teszteljük, hogy a természetes kanyaró immun-amnéziát okoz a keringő immunmemória-sejtek összetételének megváltoztatásával. A 2013-as járvány idején végzett korábbi tanulmányokhoz képest kifejezetten meg fogjuk határozni [1], hogy a már meglévő immunitás milyen mértékben csökken, [2] mennyi ideig észlelhető ez a funkcionális immunvisszaszorulás, és [3] milyen mértékben szaporodnak a MeV-specifikus immunsejtek.

A kanyarót a kanyaróvírus (MeV) fertőzése okozza, amely az ismert legfertőzőbb emberi vírus. Aeroszolokon vagy közvetlen érintkezésen keresztül terjed szennyezett légúti váladékkal, és szisztémás betegséget okoz, melynek klinikai tünetei a fertőzést követő két héten belül jelentkeznek, beleértve a lázat, kiütést, köhögést, náthát és kötőhártya-gyulladást. A globális kanyaróellenes programok jelentős előrehaladása ellenére minden évben a kanyaró több mint 100 000 gyermek halálát okozza. A legtöbb haláleset alacsony jövedelmű országokban fordul elő, ahol az eset-halandósági arány gyakran meghaladja az 1%-ot, de menekülttáborokban akár 25% is lehet. A magas jövedelmű országokban az eset-halandósági arány általában 0,1% alatti; a holland 2013-as járvány során 2700 esetet jelentettek (a valós esetszám a jelentés alulbecslése miatt valószínűleg körülbelül 30 000 volt), és 1 halálesetet jelentettek a járvány akut szakaszában. A kanyaró utáni hosszú távú neurológiai szövődmények két halálesetet okoztak.

Primer fertőzések A MeV-et gyakran légúti vírusnak nevezik, de elsősorban az immunrendszer sejtjeit fertőzi meg. Nem emlősökön végzett tanulmányaink bemutatták, hogy a vírus hogyan lép be a gazdaszervezetbe az alveoláris makrofágok és dendritikus sejtek megfertőzésével a tüdőben. A helyi szaporodás és terjedés után a tüdőben és a helyi nyirokszövetekben a MeV minden perifériás nyirokszövetbe szétterjedt. Ezt a nyirokfázist követte a terjedés nem nyirok szövetekbe, beleértve az ínyt, nyelvet, szájnyálkahártyát, légcsövet, orrot és bőrt. Az egyének fertőzőek a kiütés megjelenése előtt, és a gazdatól gazdába történő átvitelt az orrban fertőzött hámsejtek által termelt MeV-részecskék, vagy a mandulákban és adenoidokban MeV-fertőzött limfociták közvetítik. A légcső hámkárosodása köhögést vált ki, ami mind sejtmentes, mind sejthez kötött MeV kilökődését eredményezi a levegőbe, amit a következő fogékony gazda belélegezhet. Szövődmények nélkül a betegek gyorsan felépülnek a kanyaróból, és életük hátralevő részében védettek. A kanyaró azonban átmenetileg visszaszorítja az immunrendszert, ami a betegeket fogékonnyá teszi az opportunisztikus fertőzésekkel szemben, mint a bakteriális tüdőgyulladás vagy a gyomor-bélrendszeri betegség.

Limfopénia és immun-amnézia A CD150 a MeV fő sejten belépési receptora, amely elsősorban az immunrendszer sejtjein található meg. Korábbi tanulmányaink kimutatták, hogy a MeV előnyben részesíti a CD150+ B-sejteket és a központi és effektor memória T-sejteket nem emlősökben és emberekben, amelyek az immunológiai visszahívási válaszokért felelősek. A MeV-fertőzés és az ezt követő B- és memória T-sejtek kimerülése magyarázza a kanyaró által okozott immunvisszaszorulást. A vérben lévő limfociták száma azonban heteken belül helyreáll, tehát ez nem magyarázza közvetlenül, hogyan tarthat az immunvisszaszorulás akár évekig is a kanyaró felépülése után. Azt feltételeztük, hogy a már meglévő immunmemóriát kanyaró-specifikus memória váltja fel, így immun-amnéziát okozva. Ez azt jelenti, hogy az antigén-specifikus limfociták száma hasonló a kanyaró előtt és után, de a repertoár teljesen más. Ez a modell nemcsak megmagyarázza a kanyaró paradoxont, hanem azt is, hogy a kanyaróoltási programok bevezetése miért érte el többet, mint pusztán a kanyarótól való védelem.

Funkcionálisan az immun-amnéziát a már meglévő Mantoux-reakciók eltűnésével és a korábbi oltásokra adott válaszok romlásával igazolták a természetes kanyaró után. Nemrégiben a kutyadistemper vírussal (CDV) végzett in vivo tanulmányok, amely egy a MeV-hez közeli vírus, és amelyet immunvisszaszorulás tanulmányozására használnak mintaként menyétfélékben, influenzaoltás utáni válaszok elvesztését mutatták ki CDV-fertőzés után. Afrikai országok valós adatai azt mutatták, hogy a hasmenés, az alsó légúti fertőzés, a malária, az agyhártyagyulladás és a tuberkulózis összes betegségterhelése fordítottan arányos a kanyaró előfordulásával. Továbbá a kanyaróoltási programok bevezetése egybeesett a gyermekbetegségek és halálozások drasztikus csökkenésével, amit nem lehetett pusztán a kanyaró megelőzésével magyarázni.

Élő, gyengített oltóanyag Egy biztonságos és hatékony élő, gyengített kanyaróoltóanyag elérhető, és 1976 óta része a holland nemzeti immunizációs programnak. Hollandiában a kanyaróoltást trivalens oltásként adják be mumpsz és rubeóla mellett (MMR). Az MMR oltóanyag egy élő, gyengített MeV-törzset tartalmaz, amely erősen immunogén egészséges alanyokban, kanyaró semlegesítő antitestekkel 90%-ban az első adag után és 99%-ban két adag után. Nem emlősökben kimutattuk, hogy az oltóanyag vírus alacsony szinten szaporodik a beoltás helyén lévő mieloid sejtekben. Általánosan elfogadott, hogy a kanyaróoltásnak nincs immunvisszaszorító hatása, és az oltás nem eredményez limfopéniát, miközben mégis élethosszig tartó immunitást indukál. A valós bizonyítékok alapján valószínűtlen, hogy a gyengített oltótörzs kiürítené a már meglévő memóriasejteket; ennek ellenére kis változások észrevétlenek maradhatnak, mivel klinikailag irrelevánsnak tűnnek. Ezért a már meglévő immunrepertoár összetételének vagy a visszahívási válaszok nagyságának finom változásai nem zárhatók ki.

A kanyaró által indukált immunvisszaszorulás időtartama Korábbi munkánkban a 2013-as járvány során elsősorban a természetes kanyaró rövid távú hatásaira összpontosítottunk, és bemutattuk a keringő immunmemória-sejtek fertőzését és kimerülését. A kanyaró utáni vérvételi mintákat azonban viszonylag röviddel a felépülés után gyűjtötték. Még nem végeztek tanulmányokat a keringő immunmemória-sejtek összetételének hosszú távú fenotípusos és funkcionális változásainak teljes elemzésére. A kontrollok (oltott és nem fertőzött) bevonása döntő fontosságú a tanulmány sikeréhez.

A tendencia az oltási arány csökkenése és a kanyaró előfordulásának növekedése felé

A holland nemzeti immunizációs programban az első MMR oltást 14 hónapos korban kínálják, a másodikat pedig amikor a gyermek 9 éves. A kanyaróoltás bevezetése előtt szinte mindenki átélte a kanyarót gyermekkorában, de a kanyaróoltás bevezetése óta általában csak évi kb. 10 esetet jelentettek, általában endémiás országokból történő behurcolással kapcsolatban. Bár a pontos MMR oltási lefedettség Hollandiában nem határozható meg az RIVM által, mivel 2022 januárjában bevezették a tájékoztatott beleegyezést az adatcseréhez, a jelenleg bejegyzett teljes MMR oltási százalék alacsonyabb, mint a terjedési láncok megelőzéséhez szükséges 95%, és sokkal alacsonyabb egyes régiókban. Az oltási lefedettség Hollandiában nagy regionális különbségeket mutat. Az oltásmegtagadás Hollandiában nemcsak az ortodox protestáns közösségben fordul elő, hanem antropozófiai életmódot folytatók és bizonyos bevándorlói populációk körében is. Ez együtt alacsony oltási lefedettségű klaszterekhez vezet. Ehhez a protokollhoz főként (de nem kizárólag) két alacsony oltási lefedettségű közösségből fogunk résztvevőket toborozni:

1. Az ortodox protestáns közösség: Az 1999-2000-es járvány 3381 bejelentett esetet érintett, és 106 kórházi kezelést eredményezett, beleértve 3 halálesetet. A 2012-2013-as járvány 2668 bejelentett esetet és 164 kórházi kezelést érintett, ami 1 akut és 3 hosszú távú halálesethez vezetett. Mivel a járványok 10-12 éves időközönként fordulnak elő, ami az idő, amelyre szükség van egy kellően nagy, kanyaróra fogékony egyének csoportjának felépítéséhez, új járványra számíthatunk.
2. A rotterdami bevándorlói populáció: A rotterdami oltási lefedettséget a The Rotterdam Outbreak Surveillance Team (ROST) figyeli, amely az Erasmus MC Viroscience osztálya, a GGD Rotterdam és az Erasmus MC Pandémia- és Katasztrófaelőkészítési Központ együttműködése. A két adagos oltási menetrend lefedettsége Rotterdamban 76%-ra becsült; azonban egyes városrészekben és iskolákban látszólag 45% alá csökkent. Járványok ezekben az alacsony oltási lefedettségű klaszterekben reális lehetőség.

A járvány küszöbén Nemrégiben a WHO 30-szoros növekedést jelentett a kanyaróesetek számában az Európai Régióban 2023-ban, és az ECDC közzétett egy fenyegetésértékelési összefoglalót az esetszámok növekedéséről és a közegészségügyi válasz megfontolásairól. A jelentett oltási lefedettség csökkenésével és több eset klaszterével együtt azt várjuk, hogy a küszöbén állunk egy új kanyarójárványnak Hollandiában.