Mittaroiden paradoksin selvittäminen (MISIA) (MISIA)

Tuhkarokkoparadoksi viittaa näennäiseen ristiriitaan: luonnollinen tuhkarokko aiheuttaa väliaikaisen mutta syvän immuniteetin alenemisen, joka altistaa potilaat opportunistisille infektioille vuosien ajan, samalla kun MeV-infektio saa aikaan voimakkaan immuunijärjestelmän aktivoitumisen, joka johtaa elinikäiseen suojaan tuhkarokkoa vastaan. Tässä tutkimusmenetelmässä testaamme hypoteesiamme, jonka mukaan luonnollinen tuhkarokko aiheuttaa immuniteetin amnesian muuttamalla kiertävien immuniteettimuistisolujen koostumusta. Verrattuna aiempiin vuoden 2013 epidemian aikana tehtyihin tutkimuksiin, määritämme erityisesti [1] missä määrin olemassa oleva immuniteetti vähenee, [2] kuinka kauan tätä toiminnallista immuniteetin alenemista voidaan havaita ja [3] missä määrin MeV-spesifiset immuunisolut lisääntyvät.

Tuhkarokko Tuhkarokon aiheuttaa tuhkarokkoviruksen (MeV) infektoituminen, joka on tunnetuista ihmisviruksista tarttuvin. Se leviää aerosolien tai suoran kontaktin kautta saastuneiden hengityselinten eritteisiin ja aiheuttaa systeemisen sairauden, jonka kliiniset merkit ilmenevät kahden viikon kuluessa infektioita ja sisältävät kuumeen, ihottuman, yskän, nuhaa ja sidekalvontulehdusta. Huolimatta merkittävästä edistyksestä maailmanlaajuisissa tuhkarokon torjuntaohjelmissa, tuhkarokko johtaa joka vuosi yli 100 000 lapsen kuolemaan. Useimmat kuolemaan johtavat tapaukset tapahtuvat matalan tulotason maissa, joissa tapauskuolleisuus ylittää usein 1 %, mutta voi olla jopa 25 % pakolaisleireillä. Tapauskuolleisuus on yleensä alle 0,1 % korkean tulotason maissa; Alankomaiden vuoden 2013 epidemian aikana raportoitiin 2 700 tapausta (todellinen tapausmäärä oli todennäköisesti noin 30 000 aliraportoinnin arvioitujen tasojen perusteella), ja yksi kuolemaan johtanut tapaus raportoitiin epidemian akuutissa vaiheessa. Tuhkarokon jälkeiset pitkäaikaiset neurologiset komplikaatiot aiheuttivat kaksi kuolemaa.

Primääri-infektiot MeV:ää kutsutaan usein hengitystievirukseksi, mutta se infektoi pääasiassa immuunijärjestelmän soluja. Tutkimuksemme ei-ihmisapinoissa osoittivat, kuinka virus tunkeutuu isäntään infektoimalla keuhkojen alveolaarisia makrofageja ja dendriittisoluja. Paikallisen lisääntymisen ja leviämisen jälkeen keuhkoissa ja paikallisissa imusolmukekudoksissa MeV levisi kaikkiin ääreisimukudoskohtiin. Tätä imusolmukevaihetta seurasi leviäminen ei-imusolmukekudoksiin, mukaan lukien ikeni, kieli, poskiontelon limakalvo, henkitorvi, nenä ja iho. Yksilöt ovat tarttuvia ennen ihottuman ilmestymistä, ja isännästä toiseen siirtyminen välittyy nennän infektoitujen epiteelisolujen tuottamien MeV-hiukkasten tai tonsillien ja adenoidien MeV-infektoitujen lymfosyyttien kautta. Henkitorvan epiteelin vaurio aiheuttaa yskää, mikä johtaa sekä soluvapaan että soluliittyvän MeV:n poistumiseen ilmaan, jonka seuraava altis isäntä voi hengittää. Ilman komplikaatioita potilaat toipuvat nopeasti tuhkarokosta ja ovat suojattuja loppuelämänsä ajan. Kuitenkin tuhkarokko väliaikaisesti lamaannuttaa immuunijärjestelmän, jättäen potilaat alttiiksi opportunistisille infektioille, kuten bakteeripneumonialle tai gastro-intestinaalisille sairauksille.

Lymfopenia ja immuniteetin amnesia CD150 on MeV:n pääasiallinen solun sisäänpääsyreseptori, joka on pääasiassa immuunijärjestelmän soluissa. Aiemmat tutkimuksemme ovat osoittaneet, että MeV infektoi mieluummin CD150+ B-soluja sekä keskus- ja effektorimuisti-T-soluja ei-ihmisapinoissa ja ihmisissä, jotka vastaavat immunologisista muistivasteista. MeV-infektio ja sitä seuraava B- ja muisti-T-solujen väheneminen selittävät tuhkarokon aiheuttaman immuniteetin alenemisen. Kuitenkin lymfosyyttien määrä veressä palautuu viikkojen kuluessa, joten tämä ei suoraan selitä, kuinka immuniteetin aleneminen voi kestää jopa vuosia tuhkarokon parantumisen jälkeen. Oletimme, että olemassa oleva immuniteettimuisti korvautuu tuhkarokkospesifisellä muistilla, aiheuttaen siten immuniteetin amnesian. Tämä tarkoittaa, että antigeenispesifisten lymfosyyttien määrät ovat samanlaisia ennen ja jälkeen tuhkarokon, mutta repertoaari on täysin erilainen. Tämä malli ei vain selitä tuhkarokkoparadoksia, vaan myös miksi tuhkarokkorokotusohjelmien käyttöönotto saavutti enemmän kuin pelkkä suoja tuhkarokkoa vastaan.

Toiminnallisesti immuniteetin amnesia vahvistettiin osoittamalla olemassa olevien Mantoux-vasteiden katoaminen ja heikentyneet vasteet aiempiin rokotuksiin luonnollisen tuhkarokon jälkeen. Äskettäin in vivo -tutkimukset koiranruttoviruksella (CDV), joka on läheistä sukua MeV:lle ja jota käytetään mallina immuniteetin alenemisen tutkimiseen fretteissä, osoittivat influenssarokotevasteiden menetyksen CDV-infektion jälkeen. Todelliset tiedot Afrikan maista osoittivat, että ripulin, alahengitystieinfektioiden, malarian, aivokalvontulehduksen ja tuberkuloosin aiheuttama kokonaissairauskuorma on kääntäen verrannollinen tuhkarokon esiintyvyyteen. Lisäksi tuhkarokkorokotusohjelmien käyttöönotto osui yhteen dramaattisen laskun lasten sairastuvuudessa ja kuolleisuudessa, jota ei voitu selittää pelkällä tuhkarokon ehkäisyllä.

Elävät heikennetty rokote Turvallinen ja tehokas elävästä heikennetystä tuhkarokkorokote on saatavilla ja on osa Alankomaiden kansallista rokotusohjelmaa vuodesta 1976 lähtien. Alankomaissa tuhkarokkorokotetta annetaan kolmiarvoisena rokotteena sikotautia ja vihurirokkoa vastaan (MMR). MMR-rokote sisältää elävän heikennetyn MeV-kannan, joka on erittäin immunogeeninen terveillä henkilöillä, ja tuhkarokkovasta-aineita kehittyy 90 %:lla yksilöistä ensimmäisen annoksen jälkeen ja 99 %:lla kahden annoksen jälkeen. Olemme osoittaneet ei-ihmisapinoissa, että rokotevirus lisääntyy matalalla tasella injektioalueen myeloideisoluissa. Yleisesti hyväksytään, että tuhkarokkorokotteella ei ole immuniteetin alentavaa vaikutusta ja rokottaminen ei johda lymfopeniaan, samalla kun se silti aiheuttaa elinikäisen immuniteetin. Todellisen maailman todisteiden perusteella on epätodennäköistä, että heikennetty rokotekanta vähentäisi olemassa olevia muistisoluja; kuitenkin pienet muutokset voivat jäädä huomaamatta, koska ne vaikuttavat kliinisesti merkityksettömiltä. Siksi hienovaraisia muutoksia olemassa olevan immuniteettirepertoaarin koostumuksessa tai muistivasteiden laajuudessa ei voida sulkea pois.

Tuhkarokon aiheuttaman immuniteetin alenemisen kesto Edellisessä työssämme vuoden 2013 epidemian aikana keskittyimme pääasiassa luonnollisen tuhkarokon lyhytaikaisiin vaikutuksiin ja osoitimme kiertävien immuniteettimuistisolujen infektoitumisen ja vähenemisen. Kuitenkin tuhkarokon jälkeiset verinäytteet kerättiin suhteellisen pian toipumisen jälkeen. Kiertävien immuniteettimuistisolujen koostumuksen pitkäaikaisia fenotyyppisiä ja toiminnallisia muutoksia ei ole vielä täysin analysoitu. Kontrollien (rokotettujen ja infektoitumattomien) sisällyttäminen on ratkaisevan tärkeää tämän tutkimuksen onnistumiselle.

Trendi laskevaan rokotevastaanottoon ja kasvavaan tuhkarokon ilmaantuvuuteen

Alankomaiden kansallisessa rokotusohjelmassa ensimmäinen MMR-rokote tarjotaan 14 kuukauden iässä ja toinen, kun lapsi on 9-vuotias. Ennen tuhkarokkorokotteen käyttöönottoa lähes kaikki sairastivat tuhkarokon lapsuudessaan, mutta tuhkarokkorokotusten käyttöönoton jälkeen raportoidaan yleensä vain noin 10 tapausta vuodessa, yleensä liittyen tuontiin endeemisistä maista. Vaikka Alankomaiden tarkkaa MMR-rokotuskattavuutta ei voida määrittää RIVM:llä tietojenvaihdon tietoiseen suostumukseen liittyvän toteutuksen vuoksi tammikuussa 2022, nykyinen rekisteröity täyden MMR-rokotuksen prosenttiosuus on alle 95 %, joka tarvitaan tartuntaketjujen estämiseen, ja paljon alhaisempi joillain alueilla. Rokotuskattavuus Alankomaissa näyttää suuria alueellisia eroja. Rokotevastaisuus Alankomaissa ei tapahdu vain ortodoksiprotestanttisessa yhteisössä, vaan myös antroposofista elämäntapaa noudattavilla henkilöillä ja tietyissä maahanmuuttajaväestöissä. Yhdessä nämä johtavat alhaisen rokotuskattavuuden ryhmiin. Tätä tutkimusmenetelmää varten rekrytoimme osallistujia pääasiassa (mutta ei yksinomaan) kahdessa yhteisössä, joissa on alhainen rokotuskattavuus:

1. Ortodoksiprotestanttinen yhteisö: Epidemia vuosina 1999-2000 koski 3 381 raportoitua tapausta ja johti 106 sairaalahoitoon, mukaan lukien 3 kuolemaa. Vuoden 2012-2013 epidemia koski 2 668 raportoitua tapausta ja 164 sairaalahoitoon johtanutta tapausta, mikä johti 1 akuuttiin ja 3 pitkäaikaiseen kuolemaan. Koska epidemiat tapahtuvat 10-12 vuoden välein, aika, joka tarvitaan riittävän suuren tuhkarokolle altisten yksilöryhmän rakentamiseen, uutta epidemiaa odotetaan.
2. Rotterdamin maahanmuuttajaväestö: Rotterdamin rokotuskattavuutta valvoo 'Rotterdamin Epidemiaseurantatiimi' (ROST), yhteistyö Erasmus MC:n Virologian osaston, GGD Rotterdamin ja Erasmus MC:n Pandemia- ja Katastrofivalmiuskeskuksen välillä. Kahden annoksen rokotusohjelman kattavuus Rotterdamissa arvioidaan 76 %:ksi; kuitenkin joillakin alueilla ja kouluissa se on ilmeisesti laskenut alle 45 %:iin. Epidemiat näissä alhaisen rokotuskattavuuden ryhmissä ovat realistinen mahdollisuus.

Epidemian partaalla Äskettäin WHO raportoi 30-kertaista tuhkarokkotapausten määrän kasvua Euroopan alueella vuonna 2023 ja ECDC on julkaissut uhka-arviointikatsauksen tapausten määrän kasvusta ja terveydenhuollon vastatoimien harkinnasta. Yhdessä raportoidun rokotuskattavuuden laskun ja useiden tapaustapausten kanssa odotamme, että olemme uuden tuhkarokkoepidemian partaalla Alankomaissa.