揭开麻疹悖论 (MISIA) (MISIA)

麻疹悖论指一个明显的矛盾现象：自然感染麻疹会导致短暂但严重的免疫抑制，使患者多年来面临机会性感染的风险；而与此同时，麻疹病毒（MeV）感染又引发强烈的免疫激活，产生对麻疹的终身保护。 在本方案中，我们将验证以下假设：自然麻疹通过改变循环免疫记忆细胞的组成导致免疫遗忘。 相较于2013年疫情期间开展的先前研究，我们将具体测定：[1] 既有免疫力被削弱的程度，[2] 这种功能性免疫抑制可被检测到的持续时间，以及[3] MeV特异性免疫细胞的扩增程度。

麻疹 麻疹由麻疹病毒（MeV）感染引起，这是已知传染性最强的人类病毒。 它通过气溶胶或直接接触受污染的呼吸道分泌物传播，导致全身性疾病，临床症状在感染后两周内出现，包括发热、皮疹、咳嗽、流涕和结膜炎。 尽管全球麻疹控制项目取得了显著进展，但每年麻疹仍导致超过10万名儿童死亡。 大多数死亡病例发生在低收入国家，其病死率常超过1%，在难民营中甚至可高达25%。 高收入国家的病死率通常低于0.1%；在荷兰2013年疫情期间，报告了2,700例病例（根据漏报估计，实际病例数可能约为30,000例），疫情急性期报告了1例死亡。 麻疹后的长期神经系统并发症导致了两例死亡。

原发性感染 MeV常被称为呼吸道病毒，但主要感染免疫系统细胞。 我们在非人灵长类动物中的研究揭示了病毒如何通过感染肺部的肺泡巨噬细胞和树突状细胞进入宿主。 在肺部和局部淋巴组织中局部复制和扩增后，MeV扩散至所有外周淋巴组织。 此淋巴阶段之后是向非淋巴组织的扩散，包括牙龈、舌头、口腔黏膜、气管、鼻子和皮肤。 个体在皮疹出现前即具有传染性，宿主间的传播由鼻部感染上皮细胞产生的MeV颗粒或扁桃体和腺样体中受感染的淋巴细胞介导。 气管上皮损伤引发咳嗽，导致游离和细胞相关的MeV被排入空气中，可被下一个易感宿主吸入。 若无并发症，患者会迅速从麻疹中康复，并获得终身保护。 然而，麻疹会暂时抑制免疫系统，使患者易受机会性感染，如细菌性肺炎或胃肠道疾病。

淋巴细胞减少症和免疫遗忘 CD150是MeV的主要细胞进入受体，主要存在于免疫系统细胞上。 我们先前的研究表明，MeV优先感染非人灵长类动物和人类中负责免疫回忆反应的CD150+ B细胞以及中央和效应记忆T细胞。 MeV感染及随后B细胞和记忆T细胞的耗竭解释了麻疹诱导的免疫抑制。 然而，血液中的淋巴细胞数量在数周内恢复，因此这不能直接解释为何免疫抑制在麻疹痊愈后可持续长达数年。 我们假设既有的免疫记忆被麻疹特异性记忆所取代，从而导致免疫遗忘。 这意味着抗原特异性淋巴细胞的数量在麻疹前后相似，但其库完全不同。 此模型不仅解释了麻疹悖论，也解释了为何引入麻疹疫苗接种计划的效果远不止于预防麻疹本身。

在功能上，通过证明自然麻疹后既有曼托反应消失和对先前疫苗接种的反应受损，免疫遗忘得到了确认。 最近，使用与MeV密切相关的犬瘟热病毒（CDV）在雪貂中进行的体内研究（作为研究免疫抑制的模型）表明，CDV感染后流感疫苗反应丧失。 来自非洲国家的真实世界数据显示，腹泻、下呼吸道感染、疟疾、脑膜炎和结核病的总体疾病负担与麻疹流行率成反比。 此外，麻疹疫苗接种计划的引入与儿童发病率和死亡率的急剧下降同时发生，这无法仅用预防麻疹来解释。

减毒活疫苗 一种安全有效的麻疹减毒活疫苗自1976年起成为荷兰国家免疫计划的一部分。 在荷兰，麻疹疫苗作为包含腮腺炎和风疹的三联疫苗（MMR）接种。 MMR疫苗含有减毒活MeV株，在健康受试者中具有高免疫原性，首剂后90%的个体产生麻疹中和抗体，两剂后达99%。 我们已在非人灵长类动物中证明，疫苗病毒在注射部位的髓系细胞中低水平复制。 普遍认为麻疹疫苗不具有免疫抑制作用，接种不会导致淋巴细胞减少，同时仍能诱导终身免疫。 鉴于真实世界证据，减毒疫苗株不太可能耗竭既有记忆细胞；然而，微小的变化可能因临床无关而被忽视。 因此，不能排除既有免疫库组成的细微变化或回忆反应强度的变化。

麻疹诱导免疫抑制的持续时间 在我们2013年疫情期间的先前工作中，我们主要关注自然麻疹的短期效应，并证明了循环免疫记忆细胞的感染和耗竭。 然而，麻疹后的血液样本是在康复后相对较短的时间内采集的。 目前尚无研究全面分析循环免疫记忆细胞组成中的长期表型和功能变化。 纳入对照组（已接种和未感染）对本研究的成功至关重要。

疫苗接种率下降和麻疹发病率上升的趋势

在荷兰国家免疫计划中，首剂MMR疫苗接种在14月龄时提供，第二剂在儿童9岁时进行。 在麻疹疫苗引入前，几乎每个人在童年时期都感染过麻疹，但自麻疹疫苗接种引入以来，通常每年仅报告约10例病例，通常与从流行国家输入有关。 尽管荷兰国家公共卫生与环境研究所（RIVM）因2022年1月实施数据交换知情同意而无法确定荷兰确切的MMR疫苗接种覆盖率，但当前注册的完整MMR疫苗接种百分比低于防止传播链所需的95%，且在某些地区低得多。 荷兰的疫苗接种覆盖率存在巨大的地区差异。 荷兰的疫苗拒绝不仅发生在正统新教社区，也发生在奉行人智学生活方式的人群和某些移民群体中。 综合起来，这导致了低疫苗接种率集群。 对于本方案，我们将主要（但非排他性地）在两个低疫苗接种率社区招募参与者：

1. 正统新教社区：1999-2000年的疫情涉及3,381例报告病例，导致106例住院，包括3例死亡。 2012-2013年的疫情涉及2,668例报告病例和164例住院，导致1例急性死亡和3例长期死亡。 由于疫情每10-12年发生一次，这是积累足够大麻疹易感人群所需的时间，预计将爆发新的疫情。
2. 鹿特丹移民群体：鹿特丹的疫苗接种覆盖率由“鹿特丹疫情监测小组”（ROST）监测，这是伊拉斯谟MC病毒科学系、鹿特丹市公共卫生服务局和伊拉斯谟MC大流行病与灾害准备中心之间的合作项目。 鹿特丹两剂疫苗接种计划的覆盖率估计为76%；然而，在某些社区和学校，覆盖率显然已降至45%以下。 在这些低疫苗接种率集群中爆发疫情是现实的可能性。

疫情爆发的边缘 最近，世卫组织报告称2023年欧洲区域麻疹病例数增加了30倍，欧洲疾病预防控制中心发布了一份关于病例数增加及公共卫生应对考量的威胁评估简报。 结合报告的疫苗接种覆盖率下降和多个病例集群，我们预计荷兰正处于新麻疹疫情爆发的边缘。