Svelare il Paradosso del Morbillo (MISIA) (MISIA)

Il paradosso del morbillo si riferisce a un'apparente contraddizione: il morbillo naturale causa una soppressione immunitaria transitoria ma profonda che mette i pazienti a rischio di infezioni opportunistiche per anni, mentre allo stesso tempo l'infezione da MeV induce una robusta attivazione immunitaria che porta a una protezione permanente contro il morbillo. In questo protocollo, testiamo la nostra ipotesi che il morbillo naturale causi amnesia immunitaria alterando la composizione delle cellule immunitarie della memoria circolanti. Rispetto agli studi precedenti condotti durante l'epidemia del 2013, determineremo specificamente [1] in che misura l'immunità preesistente è ridotta, [2] per quanto tempo questa soppressione immunitaria funzionale può essere rilevata e [3] in che misura le cellule immunitarie specifiche per MeV si espandono.

Il morbillo è causato dall'infezione con il virus del morbillo (MeV), che è il virus umano più contagioso conosciuto. Si trasmette tramite aerosol o contatto diretto con secrezioni respiratorie contaminate e causa una malattia sistemica con segni clinici che compaiono entro due settimane dall'infezione e includono febbre, eruzione cutanea, tosse, coriza e congiuntivite. Nonostante i significativi progressi nei programmi globali di controllo del morbillo, ogni anno il morbillo provoca la morte di oltre 100.000 bambini. La maggior parte dei casi fatali si verifica nei paesi a basso reddito, dove i tassi di letalità spesso superano l'1% ma possono arrivare fino al 25% nei campi profughi. I tassi di letalità sono generalmente inferiori allo 0,1% nei paesi ad alto reddito; durante l'epidemia olandese del 2013, sono stati segnalati 2.700 casi (i numeri reali dei casi erano probabilmente circa 30.000 in base ai livelli stimati di sottosegnalazione), ed è stato segnalato 1 caso fatale nella fase acuta dell'epidemia. Complicazioni neurologiche a lungo termine dopo il morbillo hanno causato due decessi.

Infezioni primarie Il MeV è spesso definito un virus respiratorio, ma infetta principalmente le cellule del sistema immunitario. I nostri studi sui primati non umani hanno dimostrato come il virus entra nell'ospite infettando macrofagi alveolari e cellule dendritiche nei polmoni. Dopo la replicazione locale e l'espansione nei polmoni e nei tessuti linfoidi locali, il MeV si è disseminato in tutti i tessuti linfoidi periferici. Questa fase linfoide è stata seguita dalla diffusione a tessuti non linfoidi, inclusi gengive, lingua, mucosa buccale, trachea, naso e pelle. Gli individui sono contagiosi prima che compaia l'eruzione cutanea, e la trasmissione da ospite a ospite è mediata da particelle di MeV prodotte da cellule epiteliali infette nel naso, o da linfociti infettati da MeV nelle tonsille e nelle adenoidi. Il danno all'epitelio della trachea induce la tosse, portando all'espulsione nell'aria sia di MeV libero da cellule che associato a cellule, che può essere inalato da un successivo ospite suscettibile. Senza complicazioni, i pazienti si riprendono rapidamente dal morbillo e sono protetti per il resto della vita. Tuttavia, il morbillo sopprime temporaneamente il sistema immunitario, lasciando i pazienti suscettibili a infezioni opportunistiche, come polmonite batterica o malattie gastrointestinali.

Linfopenia e amnesia immunitaria CD150 è il principale recettore cellulare di ingresso per il MeV, che è presente prevalentemente sulle cellule del sistema immunitario. I nostri studi precedenti hanno dimostrato che il MeV infetta preferenzialmente i linfociti B CD150+ e i linfociti T della memoria centrale ed effettrici in primati non umani e umani, responsabili delle risposte immunitarie di richiamo. L'infezione da MeV e la successiva deplezione di linfociti B e T della memoria spiegano la soppressione immunitaria indotta dal morbillo. Tuttavia, il numero di linfociti nel sangue viene ripristinato entro settimane, quindi ciò non spiega direttamente come la soppressione immunitaria possa durare fino a anni dopo la risoluzione del morbillo. Abbiamo ipotizzato che la memoria immunitaria preesistente venga sostituita dalla memoria specifica per il morbillo, causando così amnesia immunitaria. Ciò significa che i numeri di linfociti antigene-specifici sono simili prima e dopo il morbillo, ma che il repertorio è completamente diverso. Questo modello spiega non solo il paradosso del morbillo, ma anche perché l'introduzione dei programmi di vaccinazione contro il morbillo ha avuto un impatto più ampio della sola protezione dal morbillo.

Funzionalmente, l'amnesia immunitaria è stata confermata dimostrando la scomparsa delle risposte preesistenti al test di Mantoux e risposte compromesse alle vaccinazioni precedenti dopo il morbillo naturale. Recentemente, studi in vivo con il virus del cimurro canino (CDV), un virus strettamente correlato al MeV utilizzato come modello per studiare la soppressione immunitaria nei furetti, hanno dimostrato una perdita delle risposte al vaccino antinfluenzale dopo l'infezione da CDV. Dati reali da paesi africani hanno mostrato che il carico complessivo di malattia da diarrea, infezioni delle basse vie respiratorie, malaria, meningite e tubercolosi è inversamente proporzionale alla prevalenza del morbillo. Inoltre, l'introduzione dei programmi di vaccinazione contro il morbillo ha coinciso con una drastica diminuzione della morbilità e mortalità infantile, che non poteva essere spiegata solo dalla prevenzione del morbillo.

Vaccino vivo attenuato È disponibile un vaccino vivo attenuato contro il morbillo sicuro ed efficace, parte del programma nazionale di immunizzazione olandese dal 1976. Nei Paesi Bassi, il vaccino contro il morbillo viene somministrato come vaccinazione trivalente con parotite e rosolia (MPR). Il vaccino MPR contiene un ceppo di MeV vivo attenuato altamente immunogenico in soggetti sani, con anticorpi neutralizzanti contro il morbillo che si sviluppano nel 90% degli individui dopo la prima dose e nel 99% dopo due dosi. Abbiamo dimostrato in primati non umani che il virus vaccinale si replica a basso livello nelle cellule mieloidi nel sito di iniezione. È generalmente accettato che il vaccino contro il morbillo non abbia un effetto immunosoppressivo e la vaccinazione non risulti in linfopenia, pur inducendo immunità permanente. Date le evidenze reali, è improbabile che il ceppo vaccinale attenuato depleti le cellule della memoria preesistenti; tuttavia, piccoli cambiamenti potrebbero passare inosservati poiché clinicamente irrilevanti. Pertanto, non si possono escludere sottili cambiamenti nella composizione del repertorio immunitario preesistente, o l'entità delle risposte di richiamo.

Durata della soppressione immunitaria indotta dal morbillo Nel nostro lavoro precedente durante l'epidemia del 2013, ci siamo concentrati principalmente sugli effetti a breve termine del morbillo naturale e abbiamo dimostrato l'infezione e la deplezione delle cellule immunitarie della memoria circolanti. Tuttavia, i campioni di sangue post-morbillo sono stati raccolti relativamente poco dopo il recupero. Non sono stati ancora condotti studi per analizzare completamente i cambiamenti fenotipici e funzionali a lungo termine nella composizione delle cellule immunitarie della memoria circolanti. L'inclusione di controlli (vaccinati e non infetti) è cruciale per il successo di questo studio.

Tendenza alla diminuzione dell'adesione vaccinale e aumento dell'incidenza del morbillo

Nel programma nazionale di immunizzazione olandese, la prima vaccinazione MPR viene offerta all'età di 14 mesi e la seconda quando il bambino ha 9 anni. Prima dell'introduzione del vaccino contro il morbillo quasi tutti contraevano il morbillo durante l'infanzia, ma dall'introduzione della vaccinazione contro il morbillo di solito vengono segnalati solo ~10 casi all'anno, solitamente legati all'importazione da paesi endemici. Sebbene l'esatta copertura vaccinale MPR nei Paesi Bassi non possa essere determinata dal RIVM a causa dell'implementazione del consenso informato per lo scambio di dati nel gennaio 2022, l'attuale percentuale registrata di vaccinazione MPR completa è inferiore al 95% necessario per prevenire le catene di trasmissione, e molto più bassa in alcune regioni. La copertura vaccinale nei Paesi Bassi mostra grandi differenze regionali. Il rifiuto del vaccino nei Paesi Bassi non si verifica solo nella comunità protestante ortodossa, ma anche in persone con uno stile di vita antroposofico e in alcune popolazioni immigrate. Combinati, ciò porta a cluster di bassa copertura vaccinale. Per questo protocollo, recluteremo prevalentemente (ma non esclusivamente) partecipanti in due comunità con bassa copertura vaccinale:

1. La comunità protestante ortodossa: L'epidemia nel 1999-2000 ha coinvolto 3.381 casi segnalati e ha portato a 106 ospedalizzazioni, inclusi 3 decessi. L'epidemia del 2012-2013 ha coinvolto 2.668 casi segnalati e 164 ospedalizzazioni, portando a 1 morte acuta e 3 morti a lungo termine. Poiché le epidemie si verificano a intervalli di 10-12 anni, il tempo necessario per costruire un gruppo abbastanza ampio di individui suscettibili al morbillo, si prevede una nuova epidemia.
2. Popolazione immigrata a Rotterdam: La copertura vaccinale a Rotterdam è monitorata da 'The Rotterdam Outbreak Surveillance Team' (ROST), una collaborazione tra il dipartimento di Viroscience dell'Erasmus MC, il GGD Rotterdam e l'Erasmus MC Pandemic and Disaster Preparedness Center. La copertura del programma di vaccinazione a due dosi a Rotterdam è stimata al 76%; tuttavia, in alcuni quartieri e scuole è apparentemente scesa sotto il 45%. Le epidemie in questi cluster di bassa copertura vaccinale sono una possibilità realistica.

Sull'orlo di un'epidemia Recentemente, l'OMS ha riportato un aumento di 30 volte del numero di casi di morbillo nella Regione Europea nel 2023 e l'ECDC ha pubblicato una valutazione della minaccia sull'aumento del numero di casi e considerazioni per la risposta della salute pubblica. Combinato con il calo segnalato della copertura vaccinale e diversi cluster di casi, anticipiamo che siamo sull'orlo di una nuova epidemia di morbillo nei Paesi Bassi.