Démêler le paradoxe de la rougeole (MISIA) (MISIA)

Le paradoxe de la rougeole fait référence à une contradiction apparente : la rougeole naturelle provoque une immunosuppression transitoire mais profonde, exposant les patients à un risque d'infections opportunistes pendant des années, tandis que dans le même temps, l'infection par le MeV induit une activation immunitaire robuste conduisant à une protection à vie contre la rougeole. Dans ce protocole, nous testons notre hypothèse selon laquelle la rougeole naturelle provoque une amnésie immunitaire en altérant la composition des cellules immunitaires mémoires circulantes. Par rapport aux études antérieures réalisées lors de l'épidémie de 2013, nous déterminerons spécifiquement [1] dans quelle mesure l'immunité préexistante est réduite, [2] pendant combien de temps cette immunosuppression fonctionnelle peut être détectée, et [3] dans quelle mesure les cellules immunitaires spécifiques au MeV se développent.

La rougeole est causée par l'infection par le virus de la rougeole (MeV), qui est le virus humain le plus contagieux connu. Il se transmet par aérosols ou contact direct avec des sécrétions respiratoires contaminées et provoque une maladie systémique avec des signes cliniques qui apparaissent dans les deux semaines suivant l'infection et incluent fièvre, éruption cutanée, toux, coryza et conjonctivite. Malgré des progrès significatifs dans les programmes mondiaux de contrôle de la rougeole, chaque année, la rougeole entraîne la mort de plus de 100 000 enfants. La plupart des cas mortels surviennent dans les pays à faible revenu, où les taux de létalité dépassent souvent 1 % mais peuvent atteindre 25 % dans les camps de réfugiés. Les taux de létalité sont généralement inférieurs à 0,1 % dans les pays à revenu élevé ; lors de l'épidémie néerlandaise de 2013, 2 700 cas ont été signalés (les chiffres réels étaient probablement d'environ 30 000 selon les estimations de sous-déclaration), et 1 cas mortel a été signalé pendant la phase aiguë de l'épidémie. Des complications neurologiques à long terme après la rougeole ont causé deux décès.

Infections primaires Le MeV est souvent qualifié de virus respiratoire, mais il infecte principalement les cellules du système immunitaire. Nos études sur des primates non humains ont démontré comment le virus pénètre dans l'hôte en infectant les macrophages alvéolaires et les cellules dendritiques dans les poumons. Après une réplication et une expansion locales dans les poumons et les tissus lymphoïdes locaux, le MeV s'est disséminé dans tous les tissus lymphoïdes périphériques. Cette phase lymphoïde a été suivie d'une propagation vers des tissus non lymphoïdes, y compris la gencive, la langue, la muqueuse buccale, la trachée, le nez et la peau. Les individus sont contagieux avant l'apparition de l'éruption cutanée, et la transmission d'hôte à hôte est médiée par des particules de MeV produites par les cellules épithéliales infectées dans le nez, ou par des lymphocytes infectés par le MeV dans les amygdales et les végétations adénoïdes. Les dommages à l'épithélium de la trachée induisent la toux, conduisant à l'expulsion dans l'air de MeV libre et associé aux cellules, qui peut être inhalé par un nouvel hôte sensible. Sans complications, les patients récupèrent rapidement de la rougeole et sont protégés pour le reste de leur vie. Cependant, la rougeole supprime temporairement le système immunitaire, laissant les patients sensibles aux infections opportunistes, comme la pneumonie bactérienne ou les maladies gastro-intestinales.

Lymphopénie et amnésie immunitaire CD150 est le principal récepteur d'entrée cellulaire pour le MeV, qui est principalement présent sur les cellules du système immunitaire. Nos études antérieures ont montré que le MeV infecte préférentiellement les lymphocytes B CD150+ et les lymphocytes T mémoires centraux et effecteurs chez les primates non humains et les humains, qui sont responsables des réponses immunitaires de rappel. L'infection par le MeV et l'épuisement subséquent des lymphocytes B et T mémoires expliquent l'immunosuppression induite par la rougeole. Cependant, le nombre de lymphocytes dans le sang est restauré en quelques semaines, ce qui n'explique pas directement comment l'immunosuppression peut durer jusqu'à des années après la résolution de la rougeole. Nous avons émis l'hypothèse que la mémoire immunitaire préexistante est remplacée par une mémoire spécifique à la rougeole, provoquant ainsi une amnésie immunitaire. Cela signifie que le nombre de lymphocytes spécifiques à l'antigène est similaire avant et après la rougeole, mais que le répertoire est complètement différent. Ce modèle explique non seulement le paradoxe de la rougeole, mais aussi pourquoi l'introduction de programmes de vaccination contre la rougeole a eu un impact plus large que la seule protection contre la rougeole.

Fonctionnellement, l'amnésie immunitaire a été confirmée en démontrant la disparition des réponses préexistantes au test de Mantoux et des réponses altérées aux vaccinations antérieures après une rougeole naturelle. Récemment, des études in vivo avec le virus de la maladie de Carré (CDV), un virus étroitement lié au MeV utilisé comme modèle pour étudier l'immunosuppression chez les furets, ont démontré une perte des réponses au vaccin contre la grippe après une infection par le CDV. Des données réelles provenant de pays africains ont montré que la charge globale de morbidité due à la diarrhée, aux infections respiratoires inférieures, au paludisme, à la méningite et à la tuberculose est inversement proportionnelle à la prévalence de la rougeole. De plus, l'introduction de programmes de vaccination contre la rougeole a coïncidé avec une diminution drastique de la morbidité et de la mortalité infantiles, ce qui ne peut être expliqué par la seule prévention de la rougeole.

Vaccin vivant atténué Un vaccin vivant atténué sûr et efficace contre la rougeole est disponible et fait partie du programme national de vaccination néerlandais depuis 1976. Aux Pays-Bas, le vaccin contre la rougeole est administré sous forme de vaccination trivalente avec les oreillons et la rubéole (ROR). Le vaccin ROR contient une souche de MeV vivante atténuée qui est hautement immunogène chez les sujets sains, avec des anticorps neutralisants contre la rougeole se développant chez 90 % des individus après la première dose et 99 % après deux doses. Nous avons démontré chez des primates non humains que le virus vaccinal se réplique à un faible niveau dans les cellules myéloïdes au site d'injection. Il est généralement admis que le vaccin contre la rougeole n'a pas d'effet immunosuppresseur et que la vaccination ne provoque pas de lymphopénie, tout en induisant une immunité à vie. Compte tenu des preuves réelles, il est peu probable que la souche vaccinale atténuée épuise les cellules mémoires préexistantes ; cependant, de petits changements peuvent passer inaperçus car ils semblent cliniquement non pertinents. Par conséquent, des changements subtils dans la composition du répertoire immunitaire préexistant, ou l'ampleur des réponses de rappel ne peuvent être exclus.

Durée de l'immunosuppression induite par la rougeole Dans notre travail précédent lors de l'épidémie de 2013, nous nous sommes principalement concentrés sur les effets à court terme de la rougeole naturelle et avons démontré l'infection et l'épuisement des cellules immunitaires mémoires circulantes. Cependant, les échantillons de sang post-rougeole ont été collectés relativement peu de temps après la guérison. Aucune étude n'a encore été menée pour analyser complètement les changements phénotypiques et fonctionnels à long terme dans la composition des cellules immunitaires mémoires circulantes. L'inclusion de témoins (vaccinés et non infectés) est cruciale pour le succès de cette étude.

Tendance à la baisse de la couverture vaccinale et augmentation de l'incidence de la rougeole

Dans le programme national de vaccination néerlandais, la première vaccination ROR est proposée à l'âge de 14 mois et la seconde lorsque l'enfant a 9 ans. Avant l'introduction du vaccin contre la rougeole, presque tout le monde contractait la rougeole pendant son enfance, mais depuis l'introduction de la vaccination contre la rougeole, seuls environ 10 cas par an sont généralement signalés, généralement liés à l'importation de pays endémiques. Bien que la couverture vaccinale exacte du ROR aux Pays-Bas ne puisse être déterminée par le RIVM en raison de la mise en œuvre d'un consentement éclairé pour l'échange de données en janvier 2022, le pourcentage actuel enregistré de vaccination complète par le ROR est inférieur aux 95 % nécessaires pour prévenir les chaînes de transmission, et beaucoup plus bas dans certaines régions. La couverture vaccinale aux Pays-Bas présente de grandes différences régionales. Le refus vaccinal aux Pays-Bas se produit non seulement dans la communauté protestante orthodoxe, mais aussi chez les personnes ayant un mode de vie anthroposophique et dans certaines populations immigrées. Ensemble, cela conduit à des grappes de faible couverture vaccinale. Pour ce protocole, nous recruterons principalement (mais pas exclusivement) des participants dans deux communautés à faible couverture vaccinale :

1. La communauté protestante orthodoxe : L'épidémie de 1999-2000 a impliqué 3 381 cas signalés et a entraîné 106 hospitalisations, dont 3 décès. L'épidémie de 2012-2013 a impliqué 2 668 cas signalés et 164 hospitalisations, entraînant 1 décès aigu et 3 décès à long terme. Étant donné que les épidémies surviennent à un intervalle de 10-12 ans, le temps nécessaire pour constituer un groupe suffisamment grand d'individus sensibles à la rougeole, une nouvelle épidémie est anticipée.
2. Population immigrée à Rotterdam : La couverture vaccinale à Rotterdam est surveillée par l'équipe de surveillance des épidémies de Rotterdam (ROST), une collaboration entre le département de Viroscience de l'Erasmus MC, le GGD Rotterdam et le Centre de préparation aux pandémies et catastrophes de l'Erasmus MC. La couverture du calendrier de vaccination à deux doses à Rotterdam est estimée à 76 % ; cependant, dans certains quartiers et écoles, elle est apparemment tombée en dessous de 45 %. Des épidémies dans ces grappes de faible couverture vaccinale sont une possibilité réaliste.

Au bord d'une épidémie Récemment, l'OMS a signalé une multiplication par 30 du nombre de cas de rougeole dans la région européenne en 2023 et l'ECDC a publié une évaluation rapide des menaces concernant l'augmentation du nombre de cas et les considérations pour la réponse de santé publique. Combiné à la baisse signalée de la couverture vaccinale, et à plusieurs grappes de cas, nous anticipons que nous sommes au bord d'une nouvelle épidémie de rougeole aux Pays-Bas.