Å avdekke meslingeparadokset (MISIA) (MISIA)

Meslingparadokset refererer til en tilsynelatende motsetning: naturlig mesling forårsaker en midlertidig men dyp immunsuppresjon som setter pasienter i risiko for opportunistiske infeksjoner i årevis, mens samtidig inducerer MeV-infeksjon robust immunaktivering som gir livslang beskyttelse mot mesling. I denne protokollen tester vi vår hypotese om at naturlig mesling forårsaker immunammesi ved å endre sammensetningen av sirkulerende immunhukommelsesceller. Sammenlignet med tidligere studier utført under utbruddet i 2013, vil vi spesifikt fastslå [1] i hvilken grad eksisterende immunitet reduseres, [2] hvor lenge denne funksjonelle immunsuppresjonen kan påvises, og [3] i hvilken grad MeV-spesifikke immunutvidelsesceller ekspanderer.

Mesling Mesling forårsakes av infeksjon med meslingvirus (MeV), som er det mest smittsomme menneskelige viruset som er kjent. Det overføres via aerosoler eller direkte kontakt med forurensete luftveissekresjoner og forårsaker systemisk sykdom med kliniske tegn som vises innen to uker etter infeksjon og inkluderer feber, utslett, hoste, nysesyke og konjunktivitt. Til tross for betydelig fremgang i globale meslingskontrollprogrammer, fører mesling hvert år til døden av mer enn 100 000 barn. De fleste dødelige tilfeller forekommer i lavinntektsland, hvor case-fatality-raten ofte overstiger 1 %, men kan være så høy som 25 % i flyktningleirer. Case-fatality-raten er vanligvis lavere enn 0,1 % i høytinntektsland; under det nederlandske utbruddet i 2013 ble 2700 tilfeller rapportert (reelle tilfelltall var sannsynligvis rundt 30 000 basert på estimerte nivåer av underrapportering), og 1 dødelig tilfelle ble rapportert i den akutte fasen av utbruddet. Langvarige nevrologiske komplikasjoner etter mesling forårsaket to dødsfall.

Primærinfeksjoner MeV omtales ofte som et luftveisvirus, men infiserer hovedsakelig celler i immunsystemet. Våre studier på ikke-menneskelige primater viste hvordan viruset kommer inn i verten ved å infisere alveolære makrofager og dendrittiske celler i lungene. Etter lokal replikasjon og ekspansjon i lungene og lokale lymfoide vev, spredte MeV seg til alle perifere lymfoide vev. Denne lymfoide fasen ble fulgt av spredning til ikke-lymfoide vev, inkludert gingiva, tunge, bukkal slimhinne, luftrør, nese og hud. Individer er smittsomme før utslettet vises, og vert-til-vert-overføring formidles av MeV-partikler produsert av infiserte epitelceller i nesen, eller MeV-infiserte lymfocytter i mandlene og adenoidene. Skade på luftrørets epitel forårsaker hosting, noe som fører til at både cellfrie og cellassosierte MeV utstøtes i luften, som kan inhaleres av en neste mottakelig vert. Uten komplikasjoner, kommer pasienter seg raskt fra mesling og er beskyttet resten av livet. Imidlertid undertrykker mesling midlertidig immunsystemet, og etterlater pasienter mottakelige for opportunistiske infeksjoner, som bakteriell lungebetennelse eller mage-tarm-sykdom.

Lymfopeni og immunammesi CD150 er den viktigste cellulære inngangsreseptoren for MeV, som hovedsakelig finnes på celler i immunsystemet. Våre tidligere studier har vist at MeV foretrekkende infiserer CD150+ B-celler og sentrale og effektor hukommelses-T-celler i ikke-menneskelige primater og mennesker, som er ansvarlige for immunologiske tilbakekallingsresponser. MeV-infeksjon og påfølgende uttømming av B- og hukommelses-T-celler forklarer den meslinginduserte immunsuppresjonen. Imidlertid gjenopprettes antallet lymfocytter i blodet innen uker, så dette forklarer ikke direkte hvordan immunsuppresjon kan vare i opptil år etter at mesling er over. Vi antok at eksisterende immunhukommelse erstattes av meslingspesifikk hukommelse, og dermed forårsaker immunammesi. Dette betyr at antallet antigenspesifikke lymfocytter er like før og etter mesling, men at repertoaret er helt annerledes. Denne modellen forklarer ikke bare meslingparadokset, men også hvorfor innføringen av meslingsvaksinasjonsprogrammer nådde lenger enn beskyttelse fra mesling alene.

Funksjonelt ble immunammesi bekreftet ved å påvise forsvinning av eksisterende Mantoux-responser og svekket respons på tidligere vaksinasjoner etter naturlig mesling. Nylig demonstrerte in vivo-studier med hundepestvirus (CDV), et virus nært beslektet med MeV som brukes som en modell for å studere immunsuppresjon i furer, tap av influensavaksineresponser etter CDV-infeksjon. Reelle data fra afrikanske land viste at den totale sykdomsbyrden fra diaré, nedre luftveisinfeksjon, malaria, hjernehinnebetennelse og tuberkulose er omvendt proporsjonal med meslingsforekomst. I tillegg falt innføringen av meslingsvaksinasjonsprogrammer sammen med en drastisk nedgang i barnemorbiditet og -dødelighet, som ikke kunne forklares med forebygging av mesling alene.

Levende attenuert vaksine En trygg og effektiv levende-attenuert meslingsvaksine er tilgjengelig og har vært en del av det nederlandske nasjonale immuniseringsprogrammet siden 1976. I Nederland administreres meslingsvaksinen som en trivalent vaksinasjon med kusma og røde hunder (MMR). MMR-vaksinen inneholder en levende attenuert MeV-stamme som er svært immunogen i friske personer, med meslingsnøytraliserende antistoffer som utvikles hos 90 % av individer etter første dose og 99 % etter to doser. Vi har vist i ikke-menneskelige primater at vaksineviruset replikeres på et lavt nivå i de myeloide cellene på injeksjonsstedet. Det er generelt akseptert at meslingsvaksinen ikke har en immunsuppressiv effekt og vaksinasjon fører ikke til lymfopeni, mens den likevel inducerer livslang immunitet. Gitt de reelle bevisene er det usannsynlig at den attenuert vaksinestammen tømmer eksisterende hukommelsesceller; likevel kan små endringer gå ubemerket siden de virker klinisk irrelevante. Derfor kan subtile endringer i sammensetningen av det eksisterende immunrepertoaret, eller størrelsen på tilbakekallingsresponser, ikke utelukkes.

Varighet av meslingindusert immunsuppresjon I vårt tidligere arbeid under utbruddet i 2013 fokuserte vi hovedsakelig på de kortsiktige effektene av naturlig mesling og påviste infeksjonen og uttømmingen av sirkulerende immunhukommelsesceller. Imidlertid ble blodprøver etter mesling samlet relativt kort tid etter bedring. Ingen studier har ennå blitt utført for å fullt ut analysere langvarige fenotypiske og funksjonelle endringer i sammensetningen av sirkulerende immunhukommelsesceller. Inkludering av kontroller (vaksinerte og uinfiserte) er avgjørende for suksessen til denne studien.

Tendens mot synkende vaksineopptak og økt meslingsforekomst

I det nederlandske nasjonale immuniseringsprogrammet tilbys den første MMR-vaksinasjonen i en alder av 14 måneder og den andre når barnet er 9 år gammelt. Før innføringen av meslingsvaksinen opplevde nesten alle mesling i barndommen, men siden innføringen av meslingsvaksinasjon rapporteres vanligvis bare ~10 tilfeller per år, vanligvis relatert til import fra endemiske land. Selv om den eksakte MMR-vaksinasjonsdekningen i Nederland ikke kan fastslås av RIVM på grunn av implementeringen av et informert samtykke for datautveksling i januar 2022, er den nåværende registrerte prosentandelen av full MMR-vaksinasjon under de 95 % som trengs for å forhindre smittekjeder, og mye lavere i noen regioner. Vaksinasjonsdekningen i Nederland viser store regionale forskjeller. Vaksineavvisning i Nederland skjer ikke bare i den ortodokse protestantiske fellesskapen, men også hos personer med en antroposofisk livsstil og i visse innvandrerbefolkninger. Sammen fører dette til klynger av lav vaksinasjonsdekning. For denne protokollen vil vi hovedsakelig (men ikke utelukkende) rekruttere deltakere i to fellesskap med lav vaksinasjonsdekning:

1. Den ortodokse protestantiske fellesskapen: Utbruddet i 1999-2000 involverte 3381 rapporterte tilfeller og førte til 106 innleggelser, inkludert 3 dødsfall. Utbruddet i 2012-2013 involverte 2668 rapporterte tilfeller og 164 innleggelser, og førte til 1 akutt og 3 langvarige dødsfall. Siden utbrudd oppstår med et intervall på 10-12 år, tiden som trengs for å bygge en stor nok gruppe individer mottakelige for mesling, forventes et nytt utbrudd.
2. Innvandrerbefolkningen i Rotterdam: Vaksinasjonsdekningen i Rotterdam overvåkes av 'The Rotterdam Outbreak Surveillance Team' (ROST), et samarbeid mellom Erasmus MC-avdelingen for Viroscience, GGD Rotterdam og Erasmus MC Pandemic and Disaster Preparedness Center. Dekningen av to-doses vaksinasjonsskjemaet i Rotterdam estimeres til 76 %; imidlertid har den tilsynelatende falt under 45 % i noen nabolag og skoler. Utbrudd i disse klyngene av lav vaksinasjonsdekning er en realistisk mulighet.

På randen av et utbrudd Nylig rapporterte WHO en 30-dobling av antall meslingstilfeller i den europeiske regionen i 2023, og ECDC har publisert en trusselvurderingsrapport om økning av antall tilfeller og vurderinger for folkehelse respons. Kombinert med den rapporterte nedgangen i vaksinasjonsdekning, og flere klynger av tilfeller, forventer vi at vi er på randen av et nytt meslingsutbrudd i Nederland.