Desentrañando la paradoja del sarampión (MISIA) (MISIA)

La paradoja del sarampión se refiere a una aparente contradicción: el sarampión natural causa una supresión inmunitaria transitoria pero profunda que pone a los pacientes en riesgo de infecciones oportunistas durante años, mientras que al mismo tiempo la infección por MeV induce una activación inmunitaria robusta que conduce a una protección de por vida contra el sarampión. En este protocolo, probamos nuestra hipótesis de que el sarampión natural causa amnesia inmunitaria al alterar la composición de las células de memoria inmunitaria circulantes. En comparación con los estudios anteriores realizados durante el brote de 2013, determinaremos específicamente [1] en qué medida se reduce la inmunidad preexistente, [2] durante cuánto tiempo se puede detectar esta supresión inmunitaria funcional y [3] en qué medida se expanden las células inmunitarias específicas del MeV.

Sarampión El sarampión está causado por la infección con el virus del sarampión (MeV), que es el virus humano más contagioso conocido. Se transmite a través de aerosoles o contacto directo con secreciones respiratorias contaminadas y causa una enfermedad sistémica con signos clínicos que aparecen dentro de las dos semanas posteriores a la infección e incluyen fiebre, erupción cutánea, tos, coriza y conjuntivitis. A pesar de los avances significativos en los programas de control global del sarampión, cada año el sarampión provoca la muerte de más de 100.000 niños. La mayoría de los casos fatales ocurren en países de bajos ingresos, donde las tasas de letalidad a menudo superan el 1%, pero pueden llegar al 25% en campos de refugiados. Las tasas de letalidad suelen ser inferiores al 0,1% en países de altos ingresos; durante el brote holandés de 2013, se reportaron 2.700 casos (el número real de casos probablemente fue de alrededor de 30.000 según los niveles estimados de subnotificación), y se reportó 1 caso fatal en la fase aguda del brote. Las complicaciones neurológicas a largo plazo tras el sarampión causaron dos muertes.

Infecciones primarias El MeV a menudo se denomina virus respiratorio, pero infecta principalmente células del sistema inmunitario. Nuestros estudios en primates no humanos demostraron cómo el virus entra en el huésped infectando macrófagos alveolares y células dendríticas en los pulmones. Después de la replicación y expansión local en los pulmones y tejidos linfoides locales, el MeV se diseminó a todos los tejidos linfoides periféricos. Esta fase linfoide fue seguida por la propagación a tejidos no linfoides, incluyendo la encía, la lengua, la mucosa bucal, la tráquea, la nariz y la piel. Los individuos son infecciosos antes de que aparezca la erupción cutánea, y la transmisión de huésped a huésped está mediada por partículas de MeV producidas por células epiteliales infectadas en la nariz, o linfocitos infectados por MeV en las amígdalas y adenoides. El daño al epitelio de la tráquea induce la tos, lo que lleva a que tanto el MeV libre de células como el asociado a células sean expulsados al aire, que puede ser inhalado por el siguiente huésped susceptible. Sin complicaciones, los pacientes se recuperan rápidamente del sarampión y están protegidos por el resto de su vida. Sin embargo, el sarampión suprime transitoriamente el sistema inmunitario, dejando a los pacientes susceptibles a infecciones oportunistas, como neumonía bacteriana o enfermedades gastrointestinales.

Linfopenia y amnesia inmunitaria CD150 es el principal receptor de entrada celular para el MeV, que está predominantemente presente en células del sistema inmunitario. Nuestros estudios anteriores han demostrado que el MeV infecta preferentemente células B CD150+ y células T de memoria central y efectora en primates no humanos y humanos, que son responsables de las respuestas de memoria inmunológica. La infección por MeV y la posterior depleción de células B y células T de memoria explican la supresión inmunitaria inducida por el sarampión. Sin embargo, el número de linfocitos en la sangre se restablece en semanas, por lo que esto no explica directamente cómo la supresión inmunitaria puede durar hasta años después de la resolución del sarampión. Hipotetizamos que la memoria inmunitaria preexistente es reemplazada por memoria específica del sarampión, causando así amnesia inmunitaria. Esto significa que el número de linfocitos antígeno-específicos es similar antes y después del sarampión, pero que el repertorio es completamente diferente. Este modelo no solo explica la paradoja del sarampión, sino también por qué la introducción de programas de vacunación contra el sarampión alcanzó más allá de la protección contra el sarampión solo.

Funcionalmente, la amnesia inmunitaria se confirmó demostrando la desaparición de las respuestas de Mantoux preexistentes y las respuestas alteradas a vacunaciones previas tras el sarampión natural. Recientemente, estudios in vivo con el virus del moquillo canino (CDV), un virus estrechamente relacionado con el MeV que se utiliza como modelo para estudiar la supresión inmunitaria en hurones, demostraron una pérdida de las respuestas a la vacuna contra la influenza tras la infección por CDV. Datos del mundo real de países africanos mostraron que la carga general de enfermedad por diarrea, infección respiratoria baja, malaria, meningitis y tuberculosis es inversamente proporcional a la prevalencia del sarampión. Además, la introducción de programas de vacunación contra el sarampión coincidió con una disminución drástica en la morbilidad y mortalidad infantil, que no podía explicarse solo por la prevención del sarampión.

Vacuna viva atenuada Una vacuna viva atenuada segura y eficaz contra el sarampión está disponible y forma parte del programa nacional de inmunización holandés desde 1976. En los Países Bajos, la vacuna contra el sarampión se administra como una vacunación trivalente con paperas y rubéola (MMR). La vacuna MMR contiene una cepa de MeV viva atenuada que es altamente inmunogénica en sujetos sanos, desarrollándose anticuerpos neutralizantes del sarampión en el 90% de los individuos después de la primera dosis y en el 99% después de dos dosis. Hemos demostrado en primates no humanos que el virus de la vacuna se replica a un nivel bajo en las células mieloides en el sitio de inyección. Generalmente se acepta que la vacuna contra el sarampión no tiene un efecto inmunosupresor y la vacunación no resulta en linfopenia, mientras que aún induce inmunidad de por vida. Dada la evidencia del mundo real, es poco probable que la cepa vacunal atenuada agote las células de memoria preexistentes; sin embargo, pequeños cambios pueden pasar desapercibidos ya que parecen clínicamente irrelevantes. Por lo tanto, no se pueden excluir cambios sutiles en la composición del repertorio inmunitario preexistente, o la magnitud de las respuestas de memoria.

Duración de la supresión inmunitaria inducida por el sarampión En nuestro trabajo anterior durante el brote de 2013, nos centramos principalmente en los efectos a corto plazo del sarampión natural y demostramos la infección y depleción de células de memoria inmunitaria circulantes. Sin embargo, las muestras de sangre posteriores al sarampión se recogieron relativamente poco después de la recuperación. Aún no se han realizado estudios para analizar completamente los cambios fenotípicos y funcionales a largo plazo en la composición de las células de memoria inmunitaria circulantes. La inclusión de controles (vacunados y no infectados) es crucial para el éxito de este estudio.

Tendencia hacia la disminución de la aceptación de vacunas y el aumento de la incidencia del sarampión

En el programa nacional de inmunización holandés, la primera vacunación MMR se ofrece a la edad de 14 meses y la segunda cuando el niño tiene 9 años. Antes de la introducción de la vacuna contra el sarampión, casi todos experimentaban el sarampión durante su infancia, pero desde la introducción de la vacunación contra el sarampión generalmente solo se reportan ~10 casos por año, usualmente relacionados con importación de países endémicos. Aunque la cobertura exacta de vacunación MMR en los Países Bajos no puede ser determinada por el RIVM debido a la implementación de un consentimiento informado para el intercambio de datos en enero de 2022, el porcentaje registrado actual de vacunación MMR completa está por debajo del 95% necesario para prevenir cadenas de transmisión, y mucho más bajo en algunas regiones. La cobertura de vacunación en los Países Bajos muestra grandes diferencias regionales. El rechazo a la vacuna en los Países Bajos no solo ocurre en la comunidad protestante ortodoxa, sino también en personas con un estilo de vida antroposófico y en ciertas poblaciones inmigrantes. En conjunto, esto conduce a grupos de baja cobertura de vacunación. Para este protocolo, reclutaremos predominantemente (pero no exclusivamente) participantes en dos comunidades con baja cobertura de vacunación:

1. La comunidad protestante ortodoxa: El brote en 1999-2000 involucró 3.381 casos reportados y condujo a 106 hospitalizaciones, incluyendo 3 muertes. El brote de 2012-2013 involucró 2.668 casos reportados y 164 hospitalizaciones, conduciendo a 1 muerte aguda y 3 muertes a largo plazo. Dado que los brotes ocurren a intervalos de 10-12 años, el tiempo necesario para construir un grupo lo suficientemente grande de individuos susceptibles al sarampión, se anticipa un nuevo brote.
2. Población inmigrante en Róterdam: La cobertura de vacunación en Róterdam es monitoreada por 'The Rotterdam Outbreak Surveillance Team' (ROST), una colaboración entre el departamento de Viroscience del Erasmus MC, el GGD Rotterdam y el Erasmus MC Pandemic and Disaster Preparedness Center. La cobertura del esquema de vacunación de dos dosis en Róterdam se estima en 76%; sin embargo, en algunos vecindarios y escuelas aparentemente ha caído por debajo del 45%. Los brotes en estos grupos de baja cobertura de vacunación son una posibilidad realista.

Al borde de un brote Recientemente, la OMS reportó un aumento de 30 veces en el número de casos de sarampión en la Región Europea en 2023 y el ECDC ha publicado un informe de evaluación de amenazas sobre el aumento del número de casos y consideraciones para la respuesta de salud pública. Combinado con la caída reportada en la cobertura de vacunación, y varios grupos de casos, anticipamos que estamos al borde de un nuevo brote de sarampión en los Países Bajos.