Desvendando o Paradoxo do Sarampo (MISIA) (MISIA)

O paradoxo do sarampo refere-se a uma aparente contradição: o sarampo natural causa uma imunossupressão transitória mas profunda, colocando os pacientes em risco de infeções oportunistas durante anos, enquanto ao mesmo tempo a infeção pelo vírus do sarampo (MeV) induz uma ativação imunitária robusta que leva a uma proteção vitalícia contra o sarampo. Neste protocolo, testamos a nossa hipótese de que o sarampo natural causa amnésia imunitária, alterando a composição das células de memória imunitária em circulação. Em comparação com os estudos anteriores realizados durante o surto de 2013, determinaremos especificamente [1] até que ponto a imunidade pré-existente é reduzida, [2] por quanto tempo esta imunossupressão funcional pode ser detetada e [3] até que ponto as células imunitárias específicas do MeV se expandem.

O sarampo é causado pela infeção com o vírus do sarampo (MeV), que é o vírus humano mais contagioso conhecido. É transmitido através de aerossóis ou contacto direto com secreções respiratórias contaminadas e causa uma doença sistémica com sinais clínicos que aparecem dentro de duas semanas após a infeção e incluem febre, erupção cutânea, tosse, coriza e conjuntivite. Apesar dos progressos significativos nos programas globais de controlo do sarampo, todos os anos o sarampo resulta na morte de mais de 100.000 crianças. A maioria dos casos fatais ocorre em países de baixo rendimento, onde as taxas de letalidade frequentemente excedem 1%, mas podem chegar a 25% em campos de refugiados. As taxas de letalidade são geralmente inferiores a 0,1% em países de alto rendimento; durante o surto holandês de 2013, foram reportados 2.700 casos (os números reais de casos provavelmente rondavam os 30.000, com base nos níveis estimados de subnotificação), e foi reportado 1 caso fatal na fase aguda do surto. As complicações neurológicas a longo prazo após o sarampo causaram duas mortes.

Infeções primárias O MeV é frequentemente referido como um vírus respiratório, mas infeta principalmente células do sistema imunitário. Os nossos estudos em primatas não humanos demonstraram como o vírus entra no hospedeiro, infetando macrófagos alveolares e células dendríticas nos pulmões. Após replicação e expansão locais nos pulmões e tecidos linfoides locais, o MeV disseminou-se para todos os tecidos linfoides periféricos. Esta fase linfoide foi seguida pela disseminação para tecidos não linfoides, incluindo a gengiva, língua, mucosa bucal, traqueia, nariz e pele. Os indivíduos são infeciosos antes do aparecimento da erupção cutânea, e a transmissão de hospedeiro para hospedeiro é mediada por partículas de MeV produzidas por células epiteliais infetadas no nariz, ou por linfócitos infetados pelo MeV nas amígdalas e adenoides. Os danos no epitélio da traqueia induzem tosse, levando à expulsão de MeV livre de células e associado a células para o ar, que pode ser inalado por um próximo hospedeiro suscetível. Sem complicações, os pacientes recuperam rapidamente do sarampo e ficam protegidos pelo resto da vida. No entanto, o sarampo suprime temporariamente o sistema imunitário, deixando os pacientes suscetíveis a infeções oportunistas, como pneumonia bacteriana ou doença gastrointestinal.

Linfopenia e amnésia imunitária O CD150 é o principal recetor de entrada celular para o MeV, que está predominantemente presente nas células do sistema imunitário. Os nossos estudos anteriores mostraram que o MeV infeta preferencialmente linfócitos B CD150+ e linfócitos T de memória central e efetora em primatas não humanos e humanos, que são responsáveis por respostas de memória imunológica. A infeção pelo MeV e a subsequente depleção de linfócitos B e T de memória explicam a imunossupressão induzida pelo sarampo. No entanto, o número de linfócitos no sangue é restaurado em semanas, pelo que isto não explica diretamente como a imunossupressão pode durar até anos após a resolução do sarampo. Hipotetizámos que a memória imunitária pré-existente é substituída pela memória específica do sarampo, causando assim amnésia imunitária. Isto significa que os números de linfócitos específicos para antigénios são semelhantes antes e depois do sarampo, mas que o repertório é completamente diferente. Este modelo não só explica o paradoxo do sarampo, mas também porque a introdução de programas de vacinação contra o sarampo teve um alcance maior do que apenas a proteção contra o sarampo.

Funcionalmente, a amnésia imunitária foi confirmada ao demonstrar o desaparecimento de respostas pré-existentes de Mantoux e respostas prejudicadas a vacinações anteriores após sarampo natural. Recentemente, estudos in vivo com o vírus da esgana canina (CDV), um vírus estreitamente relacionado com o MeV usado como modelo para estudar imunossupressão em furões, demonstraram uma perda de respostas à vacina da gripe após infeção por CDV. Dados do mundo real de países africanos mostraram que a carga global de doença por diarreia, infeção respiratória inferior, malária, meningite e tuberculose é inversamente proporcional à prevalência do sarampo. Além disso, a introdução de programas de vacinação contra o sarampo coincidiu com uma diminuição drástica na morbilidade e mortalidade infantil, o que não poderia ser explicado apenas pela prevenção do sarampo.

Vacina viva atenuada Uma vacina viva atenuada segura e eficaz contra o sarampo está disponível e faz parte do programa nacional de imunização holandês desde 1976. Nos Países Baixos, a vacina contra o sarampo é administrada como uma vacinação trivalente com papeira e rubéola (VASPR). A vacina VASPR contém uma estirpe de MeV viva atenuada que é altamente imunogénica em indivíduos saudáveis, com anticorpos neutralizantes do sarampo a desenvolverem-se em 90% dos indivíduos após a primeira dose e 99% após duas doses. Demonstrámos em primatas não humanos que o vírus da vacina replica a um baixo nível nas células mieloides no local da injeção. É geralmente aceite que a vacina contra o sarampo não tem um efeito imunossupressor e a vacinação não resulta em linfopenia, enquanto ainda induz imunidade vitalícia. Dada a evidência do mundo real, é improvável que a estirpe vacinal atenuada deplete células de memória pré-existentes; no entanto, pequenas alterações podem passar despercebidas, pois parecem clinicamente irrelevantes. Portanto, alterações subtis na composição do repertório imunitário pré-existente, ou na magnitude das respostas de memória, não podem ser excluídas.

Duração da imunossupressão induzida pelo sarampo No nosso trabalho anterior durante o surto de 2013, focámo-nos principalmente nos efeitos a curto prazo do sarampo natural e demonstramos a infeção e depleção de células de memória imunitária em circulação. No entanto, as amostras de sangue pós-sarampo foram recolhidas relativamente pouco tempo após a recuperação. Ainda não foram realizados estudos para analisar totalmente as alterações fenotípicas e funcionais a longo prazo na composição das células de memória imunitária em circulação. A inclusão de controlos (vacinados e não infetados) é crucial para o sucesso deste estudo.

Tendência para a diminuição da aceitação da vacina e aumento da incidência do sarampo

No programa nacional de imunização holandês, a primeira vacinação VASPR é oferecida aos 14 meses de idade e a segunda quando a criança tem 9 anos. Antes da introdução da vacina contra o sarampo, quase toda a gente tinha sarampo durante a infância, mas desde a introdução da vacinação contra o sarampo, geralmente apenas cerca de 10 casos por ano são reportados, geralmente relacionados com importação de países endémicos. Embora a cobertura exata da vacinação VASPR nos Países Baixos não possa ser determinada pelo RIVM devido à implementação de um consentimento informado para troca de dados em janeiro de 2022, a percentagem registada atual de vacinação completa com VASPR está abaixo dos 95% necessários para prevenir cadeias de transmissão, e muito mais baixa em algumas regiões. A cobertura vacinal nos Países Baixos mostra grandes diferenças regionais. A recusa de vacinação nos Países Baixos ocorre não só na comunidade protestante ortodoxa, mas também em pessoas com um estilo de vida antroposófico e em certas populações imigrantes. Em conjunto, isto leva a aglomerados de baixa cobertura vacinal. Para este protocolo, recrutaremos predominantemente (mas não exclusivamente) participantes em duas comunidades com baixa cobertura vacinal:

1. A comunidade protestante ortodoxa: O surto em 1999-2000 envolveu 3.381 casos reportados e levou a 106 hospitalizações, incluindo 3 mortes. O surto de 2012-2013 envolveu 2.668 casos reportados e 164 hospitalizações, levando a 1 morte aguda e 3 mortes a longo prazo. Como os surtos ocorrem a intervalos de 10-12 anos, o tempo necessário para formar um grupo suficientemente grande de indivíduos suscetíveis ao sarampo, um novo surto é antecipado.
2. População imigrante em Roterdão: A cobertura vacinal em Roterdão é monitorizada pela 'Equipa de Vigilância de Surtos de Roterdão' (ROST), uma colaboração entre o departamento de Viroscience do Erasmus MC, o GGD Roterdão e o Centro de Preparação para Pandemias e Desastres do Erasmus MC. A cobertura do esquema de vacinação de duas doses em Roterdão é estimada em 76%; no entanto, em alguns bairros e escolas aparentemente caiu abaixo de 45%. Surtos nestes aglomerados de baixa cobertura vacinal são uma possibilidade realista.

À beira de um surto Recentemente, a OMS reportou um aumento de 30 vezes no número de casos de sarampo na Região Europeia em 2023 e o ECDC publicou um breve de avaliação de ameaças sobre o aumento do número de casos e considerações para a resposta de saúde pública. Combinado com a queda reportada na cobertura vacinal e vários aglomerados de casos, antecipamos que estamos à beira de um novo surto de sarampo nos Países Baixos.