Раскрытие парадокса кори (MISIA) (MISIA)

Парадокс кори относится к кажущемуся противоречию: натуральная корь вызывает временную, но глубокую иммуносупрессию, подвергая пациентов риску оппортунистических инфекций в течение многих лет, в то же время инфекция вирусом кори (MeV) индуцирует мощную иммунную активацию, приводящую к пожизненной защите от кори. В этом протоколе мы проверяем нашу гипотезу о том, что натуральная корь вызывает иммунную амнезию, изменяя состав циркулирующих клеток иммунной памяти. По сравнению с предыдущими исследованиями, проведенными во время вспышки 2013 года, мы конкретно определим [1] в какой степени снижается предсуществующий иммунитет, [2] как долго можно обнаружить эту функциональную иммуносупрессию и [3] в какой степени расширяются MeV-специфические иммунные клетки.

Корь вызывается инфекцией вирусом кори (MeV), который является самым заразным известным человеческим вирусом. Он передается через аэрозоли или при прямом контакте с загрязненными респираторными выделениями и вызывает системное заболевание с клиническими признаками, которые появляются в течение двух недель после заражения и включают лихорадку, сыпь, кашель, насморк и конъюнктивит. Несмотря на значительный прогресс в глобальных программах борьбы с корью, каждый год корь приводит к смерти более 100 000 детей. Большинство смертельных случаев происходит в странах с низким уровнем дохода, где показатели летальности часто превышают 1%, но могут достигать 25% в лагерях беженцев. Показатели летальности обычно ниже 0,1% в странах с высоким уровнем дохода; во время вспышки в Нидерландах в 2013 году было зарегистрировано 2700 случаев (реальное число случаев, вероятно, составляло около 30 000, исходя из расчетных уровней недостаточной отчетности), и 1 смертельный случай был зарегистрирован в острой фазе вспышки. Долгосрочные неврологические осложнения после кори стали причиной двух смертей.

Первичные инфекции MeV часто называют респираторным вирусом, но он в основном инфицирует клетки иммунной системы. Наши исследования на нечеловекообразных приматах продемонстрировали, как вирус проникает в хозяина, инфицируя альвеолярные макрофаги и дендритные клетки в легких. После локальной репликации и расширения в легких и местных лимфоидных тканях MeV распространился во все периферические лимфоидные ткани. За этой лимфоидной фазой последовало распространение на нелимфоидные ткани, включая десны, язык, слизистую оболочку щек, трахею, нос и кожу. Индивид заразен до появления сыпи, а передача от хозяина к хозяину опосредуется частицами MeV, продуцируемыми инфицированными эпителиальными клетками в носу, или MeV-инфицированными лимфоцитами в миндалинах и аденоидах. Повреждение эпителия трахеи вызывает кашель, что приводит к выделению в воздух как свободных от клеток, так и связанных с клетками частиц MeV, которые могут быть вдыханы следующим восприимчивым хозяином. Без осложнений пациенты быстро выздоравливают от кори и защищены до конца жизни. Однако корь временно подавляет иммунную систему, оставляя пациентов восприимчивыми к оппортунистическим инфекциям, таким как бактериальная пневмония или желудочно-кишечные заболевания.

Лимфопения и иммунная амнезия CD150 является основным клеточным рецептором входа для MeV, который преимущественно присутствует на клетках иммунной системы. Наши предыдущие исследования показали, что MeV предпочтительно инфицирует CD150+ B-клетки, а также центральные и эффекторные T-клетки памяти у нечеловекообразных приматов и людей, которые ответственны за иммунологические реакции памяти. Инфекция MeV и последующее истощение B-клеток и T-клеток памяти объясняют индуцированную корью иммуносупрессию. Однако количество лимфоцитов в крови восстанавливается в течение нескольких недель, поэтому это напрямую не объясняет, как иммуносупрессия может длиться до нескольких лет после разрешения кори. Мы предположили, что предсуществующая иммунная память заменяется корь-специфической памятью, вызывая таким образом иммунную амнезию. Это означает, что количество антиген-специфических лимфоцитов до и после кори схоже, но репертуар полностью отличается. Эта модель не только объясняет парадокс кори, но и то, почему внедрение программ вакцинации против кори привело к большему эффекту, чем просто защита от кори.

Функционально иммунная амнезия была подтверждена демонстрацией исчезновения предсуществующих реакций Манту и нарушения реакций на предыдущие вакцинации после натуральной кори. Недавно исследования in vivo с вирусом чумы плотоядных (CDV), вирусом, тесно связанным с MeV, который используется в качестве модели для изучения иммуносупрессии у хорьков, продемонстрировали потерю ответа на вакцину против гриппа после инфекции CDV. Реальные данные из африканских стран показали, что общая заболеваемость от диареи, инфекций нижних дыхательных путей, малярии, менингита и туберкулеза обратно пропорциональна распространенности кори. Кроме того, внедрение программ вакцинации против кори совпало с резким снижением детской заболеваемости и смертности, что нельзя было объяснить только профилактикой кори.

Живая аттенуированная вакцина Безопасная и эффективная живая аттенуированная вакцина против кори доступна и является частью национальной программы иммунизации Нидерландов с 1976 года. В Нидерландах вакцина против кори вводится в виде трехвалентной вакцинации с паротитом и краснухой (КПК). Вакцина КПК содержит живой аттенуированный штамм MeV, который является высоко иммуногенным у здоровых субъектов: нейтрализующие антитела против кори развиваются у 90% лиц после первой дозы и у 99% после двух доз. Мы продемонстрировали на нечеловекообразных приматах, что вакцинный вирус реплицируется на низком уровне в миелоидных клетках в месте инъекции. Общепринято, что вакцина против кори не оказывает иммуносупрессивного эффекта, и вакцинация не приводит к лимфопении, при этом индуцируя пожизненный иммунитет. Учитывая реальные данные, маловероятно, что аттенуированный вакцинный штамм истощает предсуществующие клетки памяти; однако небольшие изменения могут остаться незамеченными, поскольку они кажутся клинически незначительными. Поэтому нельзя исключать тонкие изменения в составе предсуществующего иммунного репертуара или в величине реакций памяти.

Продолжительность индуцированной корью иммуносупрессии В нашей предыдущей работе во время вспышки 2013 года мы в основном сосредоточились на краткосрочных эффектах натуральной кори и продемонстрировали инфекцию и истощение циркулирующих клеток иммунной памяти. Однако образцы крови после кори были собраны относительно скоро после выздоровления. Еще не было проведено исследований для полного анализа долгосрочных фенотипических и функциональных изменений в составе циркулирующих клеток иммунной памяти. Включение контрольных групп (вакцинированных и неинфицированных) имеет решающее значение для успеха этого исследования.

Тенденция к снижению охвата вакцинацией и увеличению заболеваемости корью

В национальной программе иммунизации Нидерландов первая вакцинация КПК предлагается в возрасте 14 месяцев, а вторая — когда ребенку исполняется 9 лет. До внедрения вакцины против кори почти все переболели корью в детстве, но с момента введения вакцинации против кори обычно регистрируется только около 10 случаев в год, обычно связанных с завозом из эндемичных стран. Хотя точный охват вакцинацией КПК в Нидерландах не может быть определен RIVM из-за введения информированного согласия на обмен данными в январе 2022 года, текущий зарегистрированный процент полной вакцинации КПК ниже 95%, необходимых для предотвращения цепочек передачи, и значительно ниже в некоторых регионах. Охват вакцинацией в Нидерландах показывает большие региональные различия. Отказ от вакцинации в Нидерландах происходит не только в ортодоксальной протестантской общине, но и среди людей с антропософским образом жизни, а также в определенных группах иммигрантов. В совокупности это приводит к кластерам низкого охвата вакцинацией. Для этого протокола мы будем преимущественно (но не исключительно) набирать участников в двух сообществах с низким охватом вакцинацией:

1. Ортодоксальная протестантская община: Вспышка в 1999-2000 годах включала 3381 зарегистрированный случай и привела к 106 госпитализациям, включая 3 смерти. Вспышка 2012-2013 годов включала 2668 зарегистрированных случаев и 164 госпитализации, приведшие к 1 острой и 3 долгосрочным смертям. Поскольку вспышки происходят с интервалом в 10-12 лет, времени, необходимого для формирования достаточно большой группы лиц, восприимчивых к кори, ожидается новая вспышка.
2. Иммигрантское население Роттердама: Охват вакцинацией в Роттердаме контролируется 'Командой по надзору за вспышками Роттердама' (ROST), сотрудничеством между отделом Виронауки Erasmus MC, GGD Rotterdam и Центром готовности к пандемиям и катастрофам Erasmus MC. Охват двухдозовой схемой вакцинации в Роттердаме оценивается в 76%; однако в некоторых районах и школах он, по-видимому, упал ниже 45%. Вспышки в этих кластерах низкого охвата вакцинацией являются реальной возможностью.

На пороге вспышки Недавно ВОЗ сообщила о 30-кратном увеличении числа случаев кори в Европейском регионе в 2023 году, а ECDC опубликовала краткую оценку угрозы в связи с увеличением числа случаев и соображениями для ответных мер общественного здравоохранения. В сочетании с зарегистрированным снижением охвата вакцинацией и несколькими кластерами случаев мы ожидаем, что Нидерланды находятся на пороге новой вспышки кори.