Avslöja mässlingsparadoxen (MISIA) (MISIA)

Mässlingsparadoxen hänvisar till en skenbar motsägelse: naturlig mässling orsakar en övergående men djupgående immunsuppression som utsätter patienter för risk för opportunistiska infektioner i åratal, samtidigt som MeV-infektion inducerar en robust immunaktivering som leder till livslångt skydd mot mässling. I detta protokoll testar vi vår hypotes att naturlig mässling orsakar immunförlust genom att ändra sammansättningen av cirkulerande immunceller. Jämfört med tidigare studier under utbrottet 2013 kommer vi specifikt att bestämma [1] i vilken utsträckning befintlig immunitet reduceras, [2] hur länge denna funktionella immunsuppression kan detekteras, och [3] i vilken utsträckning MeV-specifika immunceller expanderar.

Mässling Mässling orsakas av infektion med mässlingsvirus (MeV), som är det mest smittsamma humana viruset som är känt. Det överförs via aerosoler eller direktkontakt med kontaminerade respiratoriska sekret och orsakar systemisk sjukdom med kliniska tecken som uppträder inom två veckor efter infektion och inkluderar feber, utslag, hosta, snuva och konjunktivit. Trots betydande framsteg i globala mässlingskontrollprogram resulterar mässling varje år i döden av mer än 100 000 barn. De flesta dödliga fall inträffar i låginkomstländer, där fall-dödligheten ofta överstiger 1 % men kan vara så hög som 25 % i flyktingläger. Fall-dödligheten är vanligtvis lägre än 0,1 % i höginkomstländer; under det nederländska utbrottet 2013 rapporterades 2 700 fall (verkliga falltal var troligen runt 30 000 baserat på uppskattade nivåer av underrapportering), och 1 dödligt fall rapporterades i utbrottets akuta fas. Långsiktiga neurologiska komplikationer efter mässling orsakade två dödsfall.

Primära infektioner MeV hänvisas ofta till som ett respiratoriskt virus, men infekterar huvudsakligen celler i immunsystemet. Våra studier på icke-mänskliga primater visade hur viruset tränger in i värden genom att infektera alveolära makrofager och dendritiska celler i lungorna. Efter lokal replikation och expansion i lungorna och lokala lymfoida vävnader spreds MeV till alla perifera lymfoida vävnader. Denna lymfoida fas följdes av spridning till icke-lymfoida vävnader, inklusive gingiva, tunga, bukkal slemhinna, luftstrupe, näsa och hud. Individer är smittsamma innan utslaget uppträder, och överföring från värd till värd medieras av MeV-partiklar producerade av infekterade epitelceller i näsan, eller MeV-infekterade lymfocyter i tonsiller och adenoid. Skada på luftstrupens epitel inducerar hosta, vilket leder till att både cellfritt och cellassocierat MeV stöts ut i luften, som kan inhaleras av en nästa mottaglig värd. Utan komplikationer återhämtar sig patienter snabbt från mässling och är skyddade resten av livet. Emellertid undertrycker mässling tillfälligt immunsystemet, vilket gör patienter mottagliga för opportunistiska infektioner, som bakteriepneumoni eller gastrointestinal sjukdom.

Lymfopeni och immunförlust CD150 är den huvudsakliga cellulära inträdesreceptorn för MeV, som huvudsakligen finns på celler i immunsystemet. Våra tidigare studier har visat att MeV föredrar att infektera CD150+ B-celler och centrala och effektor minnes-T-celler i icke-mänskliga primater och människor, som är ansvariga för immunologiska återkallningssvar. MeV-infektion och efterföljande uttömning av B- och minnes-T-celler förklarar den mässlingsinducerade immunsuppressionen. Antalet lymfocyter i blodet återställs dock inom veckor, så detta förklarar inte direkt hur immunsuppression kan vara kvar i upp till år efter mässlingens upplösning. Vi antog att befintligt immunminne ersätts av mässlingsspecifikt minne, vilket orsakar immunförlust. Detta innebär att antalet antigen-specifika lymfocyter är liknande före och efter mässling, men att repertoaren är helt annorlunda. Denna modell förklarar inte bara mässlingsparadoxen, utan också varför införandet av mässlingsvaccinationsprogram gick längre än skydd mot enbart mässling.

Funktionellt bekräftades immunförlust genom att visa försvinnande av befintliga Mantoux-svar och försämrade svar på tidigare vaccinationer efter naturlig mässling. Nyligen visade in vivo-studier med hunddistempervirus (CDV), ett virus nära besläktat med MeV som används som modell för att studera immunsuppression i illrar, en förlust av influensavaccinsvar efter CDV-infektion. Verklighetsdata från afrikanska länder visade att den totala sjukdomsbördan från diarré, nedre luftvägsinfektion, malaria, meningit och tuberkulos är omvänt proportionell mot mässlingsförekomst. Dessutom sammanföll införandet av mässlingsvaccinationsprogram med en drastisk minskning av barnsjuklighet och dödlighet, vilket inte kunde förklaras av enbart mässlingsförebyggande.

Levande försvagat vaccin Ett säkert och effektivt levande försvagat mässlingsvaccin finns tillgängligt och har varit en del av det nederländska nationella vaccinationsprogrammet sedan 1976. I Nederländerna administreras mässlingsvaccinet som en trivalent vaccination med påssjuka och röda hund (MMR). MMR-vaccinet innehåller en levande försvagad MeV-stam som är högt immunogen i friska individer, med mässlingsneutraliserande antikroppar som utvecklas hos 90 % av individerna efter första dosen och 99 % efter två doser. Vi har visat i icke-mänskliga primater att vaccinviruset replikerar på låg nivå i myeloida celler vid injektionsstället. Det är allmänt accepterat att mässlingsvaccinet inte har en immunsuppressiv effekt och vaccination resulterar inte i lymfopeni, medan det fortfarande inducerar livslång immunitet. Med tanke på verklighetsbevis är det osannolikt att den försvagade vaccinstammen uttömmer befintliga minnesceller; men små förändringar kan förbises eftersom de verkar kliniskt irrelevanta. Därför kan subtila förändringar i sammansättningen av den befintliga immunrepertoaren, eller storleken på återkallningssvar, inte uteslutas.

Varaktighet av mässlingsinducerad immunsuppression I vårt tidigare arbete under utbrottet 2013 fokuserade vi främst på de kortsiktiga effekterna av naturlig mässling och visade infektion och uttömning av cirkulerande immunceller. Emellertid samlades blodprover efter mässling relativt kort efter återhämtning. Inga studier har ännu genomförts för att fullständigt analysera långsiktiga fenotypiska och funktionella förändringar i sammansättningen av cirkulerande immunceller. Inkludering av kontroller (vaccinerade och oinfekterade) är avgörande för denna studias framgång.

Tendens mot minskad vaccintäckning och ökad mässlingsincidens

I det nederländska nationella vaccinationsprogrammet erbjuds den första MMR-vaccinationen vid 14 månaders ålder och den andra när barnet är 9 år gammalt. Innan införandet av mässlingsvaccinet upplevde nästan alla mässling under barndomen, men sedan införandet av mässlingsvaccination rapporteras vanligtvis endast cirka 10 fall per år, vanligtvis relaterade till import från endemiska länder. Även om den exakta MMR-vaccintäckningen i Nederländerna inte kan bestämmas av RIVM på grund av implementeringen av informerat samtycke för datautbyte i januari 2022, är det nuvarande registrerade procentandelen fullständig MMR-vaccination under de 95 % som behövs för att förhindra smittspridningskedjor, och mycket lägre i vissa regioner. Vaccintäckningen i Nederländerna visar stora regionala skillnader. Vaccinvägran i Nederländerna förekommer inte bara i den ortodoxa protestantiska gemenskapen, utan också hos personer med en antroposofisk livsstil och i vissa invandrarbefolkningar. Tillsammans leder detta till kluster av låg vaccintäckning. För detta protokoll kommer vi främst (men inte uteslutande) att rekrytera deltagare i två gemenskaper med låg vaccintäckning:

1. Den ortodoxa protestantiska gemenskapen: Utbrottet 1999-2000 involverade 3 381 rapporterade fall och ledde till 106 sjukhusvårdstillfällen, inklusive 3 dödsfall. Utbrottet 2012-2013 involverade 2 668 rapporterade fall och 164 sjukhusvårdstillfällen, vilket ledde till 1 akut och 3 långsiktiga dödsfall. Eftersom utbrott inträffar med ett intervall på 10-12 år, den tid som behövs för att bygga en tillräckligt stor grupp individer mottagliga för mässling, förväntas ett nytt utbrott.
2. Invandrarbefolkning i Rotterdam: Vaccintäckning i Rotterdam övervakas av 'Rotterdam Outbreak Surveillance Team' (ROST), ett samarbete mellan Erasmus MC-avdelningen för Viroscience, GGD Rotterdam och Erasmus MC Pandemic and Disaster Preparedness Center. Täckningen av två-dos vaccinationsschema i Rotterdam uppskattas till 76 %; dock har den i vissa stadsdelar och skolor tydligen sjunkit under 45 %. Utbrott i dessa kluster av låg vaccintäckning är en realistisk möjlighet.

På randen till ett utbrott Nyligen rapporterade WHO en 30-faldig ökning av antalet mässlingsfall i den europeiska regionen 2023 och ECDC har publicerat ett hotbedömningsdokument om ökningen av fallantal och överväganden för folkhälsosvar. Kombinerat med den rapporterade minskningen i vaccintäckning, och flera kluster av fall, förväntar vi oss att vi är på randen till ett nytt mässlingsutbrott i Nederländerna.