Rozwikłanie paradoksu odry (MISIA) (MISIA)

Paradoks odry odnosi się do pozornej sprzeczności: naturalna odra powoduje przejściowe, ale głębokie tłumienie odporności, narażając pacjentów na ryzyko infekcji oportunistycznych przez lata, podczas gdy jednocześnie infekcja wirusem odry (MeV) indukuje silną aktywację układu odpornościowego prowadzącą do dożywotniej ochrony przed odrą. W tym protokole testujemy naszą hipotezę, że naturalna odra powoduje amnezję immunologiczną poprzez zmianę składu krążących komórek pamięci immunologicznej. W porównaniu z wcześniejszymi badaniami przeprowadzonymi podczas wybuchu epidemii w 2013 roku, określimy konkretnie [1] w jakim stopniu istniejąca wcześniej odporność jest zmniejszona, [2] jak długo to funkcjonalne tłumienie odporności można wykryć oraz [3] w jakim stopniu rozszerzają się komórki odpornościowe swoiste dla wirusa odry (MeV).

Odra Odra jest spowodowana zakażeniem wirusem odry (MeV), który jest najbardziej zaraźliwym znanym ludzkim wirusem. Jest przenoszona drogą aerozolową lub poprzez bezpośredni kontakt z zakażonymi wydzielinami dróg oddechowych i powoduje chorobę ogólnoustrojową z objawami klinicznymi, które pojawiają się w ciągu dwóch tygodni po zakażeniu i obejmują gorączkę, wysypkę, kaszel, nieżyt nosa i zapalenie spojówek. Mimo znacznych postępów w globalnych programach kontroli odry, każdego roku odra powoduje śmierć ponad 100 000 dzieci. Większość śmiertelnych przypadków występuje w krajach o niskich dochodach, gdzie wskaźniki śmiertelności przypadków często przekraczają 1%, ale mogą sięgać nawet 25% w obozach dla uchodźców. Wskaźniki śmiertelności przypadków są zazwyczaj niższe niż 0,1% w krajach o wysokich dochodach; podczas holenderskiej epidemii w 2013 roku zgłoszono 2700 przypadków (rzeczywista liczba przypadków była prawdopodobnie około 30 000, bazując na szacunkowych poziomach niedorejestrowania), a 1 śmiertelny przypadek został zgłoszony w ostrej fazie wybuchu epidemii. Długoterminowe powikłania neurologiczne po odrze spowodowały dwie zgony.

Zakażenia pierwotne Wirus odry (MeV) jest często określany jako wirus oddechowy, ale głównie infekuje komórki układu odpornościowego. Nasze badania na naczelnych innych niż ludzie wykazały, jak wirus wnika do gospodarza, infekując makrofagi pęcherzykowe i komórki dendrytyczne w płucach. Po lokalnej replikacji i rozprzestrzenianiu się w płucach i lokalnych tkankach limfatycznych, MeV rozprzestrzenił się do wszystkich obwodowych tkanek limfatycznych. Po tej fazie limfatycznej nastąpiło rozprzestrzenienie się na tkanki nielimfatyczne, w tym dziąsła, język, błonę śluzową policzków, tchawicę, nos i skórę. Osoby są zakaźne przed pojawieniem się wysypki, a przenoszenie z gospodarza na gospodarza jest pośredniczone przez cząstki MeV wytwarzane przez zainfekowane komórki nabłonkowe w nosie lub zakażone MeV limfocyty w migdałkach i adenoidach. Uszkodzenie nabłonka tchawicy wywołuje kaszel, prowadząc do wydalania zarówno wolnego od komórek, jak i związanego z komórkami MeV do powietrza, które może być wdychane przez kolejnego podatnego gospodarza. Bez powikłań pacjenci szybko zdrowieją z odry i są chronieni do końca życia. Jednak odra przejściowo tłumi układ odpornościowy, pozostawiając pacjentów podatnymi na infekcje oportunistyczne, takie jak bakteryjne zapalenie płuc lub choroby żołądkowo-jelitowe.

Limfopenia i amnezja immunologiczna CD150 jest głównym komórkowym receptorem wejścia dla MeV, który jest obecny głównie na komórkach układu odpornościowego. Nasze wcześniejsze badania wykazały, że MeV preferencyjnie infekuje limfocyty B CD150+ oraz centralne i efektorowe limfocyty T pamięci u naczelnych innych niż ludzie i ludzi, które są odpowiedzialne za odpowiedzi immunologiczne pamięci. Zakażenie MeV i późniejsza deplecja limfocytów B i limfocytów T pamięci wyjaśnia tłumienie odporności wywołane odrą. Jednak liczba limfocytów we krwi jest przywracana w ciągu tygodni, więc nie wyjaśnia to bezpośrednio, jak tłumienie odporności może trwać do lat po ustąpieniu odry. Postawiliśmy hipotezę, że istniejąca wcześniej pamięć immunologiczna jest zastępowana przez pamięć swoistą dla odry, powodując w ten sposób amnezję immunologiczną. Oznacza to, że liczby limfocytów swoistych dla antygenu są podobne przed i po odrze, ale repertuar jest zupełnie inny. Ten model nie tylko wyjaśnia paradoks odry, ale także dlaczego wprowadzenie programów szczepień przeciwko odrze przyniosło więcej korzyści niż sama ochrona przed odrą.

Funkcjonalnie, amnezja immunologiczna została potwierdzona poprzez wykazanie zaniku istniejących wcześniej reakcji Mantoux i upośledzonych odpowiedzi na wcześniejsze szczepienia po naturalnej odrze. Ostatnio badania in vivo z wirusem nosówki psów (CDV), wirusem blisko spokrewnionym z MeV, który jest używany jako model do badania tłumienia odporności u fretek, wykazały utratę odpowiedzi na szczepionkę przeciw grypie po zakażeniu CDV. Dane z rzeczywistego świata z krajów afrykańskich wykazały, że ogólne obciążenie chorobami z biegunką, infekcjami dolnych dróg oddechowych, malarią, zapaleniem opon mózgowych i gruźlicą jest odwrotnie proporcjonalne do częstości występowania odry. Dodatkowo, wprowadzenie programów szczepień przeciwko odrze zbiegło się z drastycznym spadkiem zachorowalności i śmiertelności dzieci, czego nie można było wyjaśnić samym zapobieganiem odrze.

Żywa atenuowana szczepionka Bezpieczna i skuteczna żywa atenuowana szczepionka przeciw odrze jest dostępna i stanowi część holenderskiego narodowego programu szczepień od 1976 roku. W Holandii szczepionka przeciw odrze jest podawana jako szczepionka trójwalentna ze świnką i różyczką (MMR). Szczepionka MMR zawiera żywy atenuowany szczep MeV, który jest wysoce immunogenny u zdrowych osób, z przeciwciałami neutralizującymi odrę rozwijającymi się u 90% osób po pierwszej dawce i 99% po dwóch dawkach. Wykazaliśmy u naczelnych innych niż ludzie, że wirus szczepionkowy replikuje się na niskim poziomie w komórkach mieloidalnych w miejscu wstrzyknięcia. Powszechnie przyjmuje się, że szczepionka przeciw odrze nie ma działania immunosupresyjnego, a szczepienie nie powoduje limfopenii, jednocześnie indukując dożywotnią odporność. Biorąc pod uwagę dowody z rzeczywistego świata, jest mało prawdopodobne, aby atenuowany szczep szczepionkowy wyczerpywał istniejące wcześniej komórki pamięci; jednak niewielkie zmiany mogą pozostać niezauważone, ponieważ wydają się klinicznie nieistotne. Dlatego nie można wykluczyć subtelnych zmian w składzie istniejącego wcześniej repertuaru immunologicznego lub w zakresie lub wielkości odpowiedzi pamięci.

Czas trwania tłumienia odporności wywołanego odrą W naszej poprzedniej pracy podczas wybuchu epidemii w 2013 roku skupiliśmy się głównie na krótkoterminowych skutkach naturalnej odry i wykazaliśmy zakażenie i wyczerpanie krążących komórek pamięci immunologicznej. Jednak próbki krwi po odrze były pobierane stosunkowo krótko po wyzdrowieniu. Nie przeprowadzono jeszcze żadnych badań, aby w pełni przeanalizować długoterminowe zmiany fenotypowe i funkcjonalne w składzie krążących komórek pamięci immunologicznej. Włączenie kontroli (zaszczepionych i niezakażonych) ma kluczowe znaczenie dla sukcesu tego badania.

Trend spadku przyjmowania szczepionek i zwiększonej zapadalności na odrę

W holenderskim narodowym programie szczepień pierwsze szczepienie MMR jest oferowane w wieku 14 miesięcy, a drugie, gdy dziecko ma 9 lat. Przed wprowadzeniem szczepionki przeciw odrze prawie każdy przechodził odrę w dzieciństwie, ale od wprowadzenia szczepień przeciw odrze zwykle zgłaszanych jest tylko około 10 przypadków rocznie, zwykle związanych z przywózkiem z krajów endemicznych. Chociaż dokładnego zasięgu szczepień MMR w Holandii nie można określić przez RIVM z powodu wdrożenia świadomej zgody na wymianę danych w styczniu 2022 roku, obecny zarejestrowany procent pełnego szczepienia MMR jest poniżej 95% potrzebnego do zapobiegania łańcuchom transmisji i znacznie niższy w niektórych regionach. Zasięg szczepień w Holandii wykazuje duże różnice regionalne. Odmowa szczepień w Holandii występuje nie tylko w społeczności ortodoksyjnych protestantów, ale także u osób prowadzących styl życia antroposoficzny oraz w niektórych populacjach imigrantów. Razem prowadzi to do skupisk niskiego zasięgu szczepień. Dla tego protokołu będziemy rekrutować uczestników głównie (ale nie wyłącznie) w dwóch społecznościach o niskim zasięgu szczepień:

1. Społeczność ortodoksyjnych protestantów: Wybuch epidemii w latach 1999-2000 obejmował 3381 zgłoszonych przypadków i doprowadził do 106 hospitalizacji, w tym 3 zgonów. Wybuch epidemii w latach 2012-2013 obejmował 2668 zgłoszonych przypadków i 164 hospitalizacje, prowadząc do 1 ostrego i 3 długoterminowych zgonów. Ponieważ wybuchy epidemii występują w odstępach 10-12 lat, czas potrzebny do zbudowania wystarczająco dużej grupy osób podatnych na odrę, spodziewany jest nowy wybuch epidemii.
2. Populacja imigrantów w Rotterdamie: Zasięg szczepień w Rotterdamie jest monitorowany przez 'Rotterdam Outbreak Surveillance Team' (ROST), współpracę między wydziałem Viroscience Erasmus MC, GGD Rotterdam oraz Erasmus MC Pandemic and Disaster Preparedness Center. Zasięg dwudawkowego schematu szczepień w Rotterdamie szacuje się na 76%; jednak w niektórych dzielnicach i szkołach najwyraźniej spadł poniżej 45%. Wybuchy epidemii w tych skupiskach niskiego zasięgu szczepień są realną możliwością.

Na skraju wybuchu epidemii Niedawno WHO zgłosiła 30-krotny wzrost liczby przypadków odry w Regionie Europejskim w 2023 roku, a ECDC opublikowało ocenę zagrożenia dotyczącą wzrostu liczby przypadków i rozważań dotyczących reakcji zdrowia publicznego. W połączeniu z raportowanym spadkiem zasięgu szczepień oraz kilkoma skupiskami przypadków, przewidujemy, że jesteśmy na skraju nowego wybuchu epidemii odry w Holandii.