Enträtselung des Masern-Paradoxons (MISIA) (MISIA)

Das Masernparadoxon bezieht sich auf einen scheinbaren Widerspruch: Natürliche Masern verursachen eine vorübergehende, aber tiefgreifende Immunsuppression, die Patienten über Jahre für opportunistische Infektionen gefährdet, während gleichzeitig die MeV-Infektion eine robuste Immunaktivierung induziert, die lebenslang vor Masern schützt. In diesem Protokoll testen wir unsere Hypothese, dass natürliche Masern Immunamnesie verursachen, indem sie die Zusammensetzung der zirkulierenden Immungedächtniszellen verändern. Im Vergleich zu früheren Studien während des Ausbruchs 2013 werden wir spezifisch bestimmen [1] in welchem Ausmaß die bestehende Immunität reduziert wird, [2] wie lange diese funktionelle Immunsuppression nachweisbar ist und [3] in welchem Ausmaß MeV-spezifische Immunzellen expandieren.

Masern Masern werden durch eine Infektion mit dem Masernvirus (MeV) verursacht, dem ansteckendsten bekannten menschlichen Virus. Es wird über Aerosole oder direkten Kontakt mit kontaminierten Atemwegssekreten übertragen und verursacht eine systemische Erkrankung mit klinischen Anzeichen, die innerhalb von zwei Wochen nach der Infektion auftreten und Fieber, Hautausschlag, Husten, Schnupfen und Bindehautentzündung umfassen. Trotz erheblicher Fortschritte in globalen Masernbekämpfungsprogrammen sterben jedes Jahr mehr als 100.000 Kinder an Masern. Die meisten tödlichen Fälle treten in Ländern mit niedrigem Einkommen auf, wo die Fallsterblichkeitsrate oft 1% übersteigt, in Flüchtlingslagern jedoch bis zu 25% betragen kann. Die Fallsterblichkeitsraten sind in Ländern mit hohem Einkommen in der Regel niedriger als 0,1%; während des niederländischen Ausbruchs 2013 wurden 2.700 Fälle gemeldet (die tatsächliche Fallzahl lag aufgrund geschätzter Untererfassung wahrscheinlich bei etwa 30.000), und 1 Todesfall wurde in der akuten Phase des Ausbruchs gemeldet. Langfristige neurologische Komplikationen nach Masern verursachten zwei Todesfälle.

Primärinfektionen MeV wird oft als Atemwegsvirus bezeichnet, infiziert aber hauptsächlich Zellen des Immunsystems. Unsere Studien an nicht-menschlichen Primaten zeigten, wie das Virus den Wirt infiziert, indem es alveoläre Makrophagen und dendritische Zellen in der Lunge infiziert. Nach lokaler Replikation und Ausbreitung in der Lunge und lokalen lymphatischen Geweben disseminierte MeV in alle peripheren lymphatischen Gewebe. Auf diese lymphoide Phase folgte die Ausbreitung in nicht-lymphoide Gewebe, einschließlich Zahnfleisch, Zunge, Wangenschleimhaut, Luftröhre, Nase und Haut. Personen sind ansteckend, bevor der Hautausschlag auftritt, und die Übertragung von Wirt zu Wirt wird durch MeV-Partikel vermittelt, die von infizierten Epithelzellen in der Nase oder MeV-infizierten Lymphozyten in den Mandeln und Polypen produziert werden. Schäden am Epithel der Luftröhre lösen Husten aus, wodurch sowohl zellfreies als auch zellassoziiertes MeV in die Luft ausgestoßen wird, das von einem nächsten anfälligen Wirt eingeatmet werden kann. Ohne Komplikationen erholen sich Patienten schnell von Masern und sind für den Rest ihres Lebens geschützt. Masern unterdrücken jedoch vorübergehend das Immunsystem und machen Patienten anfällig für opportunistische Infektionen wie bakterielle Lungenentzündung oder Magen-Darm-Erkrankungen.

Lymphopenie und Immunamnesie CD150 ist der Hauptzellrezeptor für den Eintritt von MeV, der hauptsächlich auf Zellen des Immunsystems vorhanden ist. Unsere früheren Studien haben gezeigt, dass MeV in nicht-menschlichen Primaten und Menschen bevorzugt CD150+ B-Zellen sowie zentrale und effektorische Gedächtnis-T-Zellen infiziert, die für immunologische Erinnerungsantworten verantwortlich sind. Die MeV-Infektion und anschließende Depletion von B- und Gedächtnis-T-Zellen erklärt die maserninduzierte Immunsuppression. Die Anzahl der Lymphozyten im Blut erholt sich jedoch innerhalb von Wochen, was nicht direkt erklärt, wie die Immunsuppression bis zu Jahre nach Abklingen der Masern anhalten kann. Wir stellten die Hypothese auf, dass bestehendes Immungedächtnis durch masernspezifisches Gedächtnis ersetzt wird und so Immunamnesie verursacht. Das bedeutet, dass die Anzahl der antigenspezifischen Lymphozyten vor und nach Masern ähnlich ist, aber das Repertoire völlig anders ist. Dieses Modell erklärt nicht nur das Masernparadoxon, sondern auch, warum die Einführung von Masernimpfprogrammen über den Schutz vor Masern allein hinausging.

Funktionell wurde Immunamnesie durch den Nachweis des Verschwindens bestehender Mantoux-Reaktionen und beeinträchtigter Reaktionen auf vorherige Impfungen nach natürlichen Masern bestätigt. Kürzlich zeigten In-vivo-Studien mit dem Staupevirus (CDV), einem mit MeV eng verwandten Virus, das als Modell zur Untersuchung der Immunsuppression bei Frettchen verwendet wird, einen Verlust von Influenzaimpfreaktionen nach CDV-Infektion. Reale Daten aus afrikanischen Ländern zeigten, dass die Gesamtkrankheitslast durch Durchfall, untere Atemwegsinfektionen, Malaria, Meningitis und Tuberkulose umgekehrt proportional zur Masernprävalenz ist. Zudem fiel die Einführung von Masernimpfprogrammen mit einem drastischen Rückgang der Kinderkrankheiten und -sterblichkeit zusammen, der nicht allein durch die Prävention von Masern erklärt werden konnte.

Lebendattenuierter Impfstoff Ein sicherer und wirksamer lebendabgeschwächter Masernimpfstoff ist verfügbar und seit 1976 Teil des niederländischen nationalen Impfprogramms. In den Niederlanden wird der Masernimpfstoff als trivalente Impfung mit Mumps und Röteln (MMR) verabreicht. Der MMR-Impfstoff enthält einen lebendabgeschwächten MeV-Stamm, der bei gesunden Probanden hoch immunogen ist, wobei bei 90% der Personen nach der ersten Dosis und bei 99% nach zwei Dosen Masernneutralisierende Antikörper gebildet werden. Wir haben in nicht-menschlichen Primaten gezeigt, dass der Impfvirus sich auf niedrigem Niveau in den myeloiden Zellen an der Injektionsstelle repliziert. Es ist allgemein anerkannt, dass der Masernimpfstoff keine immunsuppressive Wirkung hat und die Impfung nicht zu Lymphopenie führt, während er dennoch lebenslange Immunität induziert. Angesichts der realen Evidenz ist es unwahrscheinlich, dass der attenuierte Impfstamm bestehende Gedächtniszellen depletiert; dennoch könnten kleine Veränderungen unbemerkt bleiben, da sie klinisch irrelevant erscheinen. Daher können subtile Veränderungen in der Zusammensetzung des bestehenden Immunrepertoires oder der Stärke der Erinnerungsantworten nicht ausgeschlossen werden.

Dauer der maserninduzierten Immunsuppression In unserer früheren Arbeit während des Ausbruchs 2013 konzentrierten wir uns hauptsächlich auf die kurzfristigen Auswirkungen natürlicher Masern und zeigten die Infektion und Depletion zirkulierender Immungedächtniszellen. Blutproben nach Masern wurden jedoch relativ kurz nach der Genesung entnommen. Bisher wurden noch keine Studien durchgeführt, um langfristige phänotypische und funktionelle Veränderungen in der Zusammensetzung zirkulierender Immungedächtniszellen vollständig zu analysieren. Die Einbeziehung von Kontrollen (geimpfte und nicht infizierte) ist entscheidend für den Erfolg dieser Studie.

Trend zu sinkender Impfbereitschaft und erhöhter Maserninzidenz

Im niederländischen nationalen Impfprogramm wird die erste MMR-Impfung im Alter von 14 Monaten und die zweite, wenn das Kind 9 Jahre alt ist, angeboten. Vor der Einführung des Masernimpfstoffs erlebte fast jeder Masern in seiner Kindheit, aber seit der Einführung der Masernimpfung werden normalerweise nur etwa 10 Fälle pro Jahr gemeldet, die meist mit Import aus endemischen Ländern zusammenhängen. Obwohl die genaue MMR-Impfquote in den Niederlanden vom RIVM aufgrund der Einführung einer Einwilligungserklärung für den Datenaustausch im Januar 2022 nicht ermittelt werden kann, liegt der aktuell registrierte Prozentsatz der vollständigen MMR-Impfung unter den 95%, die zur Verhinderung von Übertragungsketten erforderlich sind, und in einigen Regionen viel niedriger. Die Impfquote in den Niederlanden zeigt große regionale Unterschiede. Impfverweigerung in den Niederlanden kommt nicht nur in der orthodox-protestantischen Gemeinschaft vor, sondern auch bei Menschen mit anthroposophischem Lebensstil und in bestimmten Einwandererpopulationen. Zusammengenommen führt dies zu Clustern mit niedriger Impfquote. Für dieses Protokoll werden wir vorwiegend (aber nicht ausschließlich) Teilnehmer in zwei Gemeinschaften mit niedriger Impfquote rekrutieren:

1. Die orthodox-protestantische Gemeinschaft: Der Ausbruch 1999-2000 umfasste 3.381 gemeldete Fälle und führte zu 106 Krankenhauseinweisungen, einschließlich 3 Todesfällen. Der Ausbruch 2012-2013 umfasste 2.668 gemeldete Fälle und 164 Krankenhauseinweisungen, die zu 1 akuten und 3 langfristigen Todesfällen führten. Da Ausbrüche in Abständen von 10-12 Jahren auftreten, die Zeit benötigen, um eine ausreichend große Gruppe von für Masern anfälligen Personen aufzubauen, wird ein neuer Ausbruch erwartet.
2. Einwandererpopulation in Rotterdam: Die Impfquote in Rotterdam wird vom 'Rotterdam Outbreak Surveillance Team' (ROST) überwacht, einer Zusammenarbeit zwischen der Erasmus-MC-Abteilung für Virowissenschaften, der GGD Rotterdam und dem Erasmus-MC-Pandemie- und Katastrophenvorsorgezentrum. Die Abdeckung des Zwei-Dosen-Impfplans in Rotterdam wird auf 76% geschätzt; in einigen Stadtteilen und Schulen ist sie jedoch offenbar auf unter 45% gesunken. Ausbrüche in diesen Clustern mit niedriger Impfquote sind eine realistische Möglichkeit.

Am Rande eines Ausbruchs Kürzlich berichtete die WHO über einen 30-fachen Anstieg der Masernfälle in der Europäischen Region im Jahr 2023, und das ECDC hat eine Bedrohungsbewertung zum Anstieg der Fallzahlen und Überlegungen für die öffentliche Gesundheitsreaktion veröffentlicht. Kombiniert mit dem gemeldeten Rückgang der Impfquote und mehreren Fallclustern gehen wir davon aus, dass wir in den Niederlanden am Rande eines neuen Masernausbruchs stehen.