홍역 역설 해명하기 (MISIA) (MISIA)

홍역 패러독스는 명백한 모순을 지칭합니다: 자연 감염 홍역은 일시적이지만 심각한 면역 억제를 유발하여 환자들이 수년간 기회 감염에 취약하게 만드는 반면, 동시에 MeV 감염은 강력한 면역 활성화를 유도하여 평생 지속되는 홍역 예방 효과를 제공합니다. 본 연구 프로토콜에서는 자연 감염 홍역이 순환 면역 기억 세포의 구성을 변화시켜 면역 기억 상실을 일으킨다는 가설을 검증합니다. 2013년 유행 기간 동안 수행된 선행 연구와 비교하여, 우리는 구체적으로 [1] 기존 면역이 어느 정도 감소하는지, [2] 이 기능적 면역 억제가 얼마나 오래 감지될 수 있는지, [3] MeV 특이적 면역 세포가 어느 정도 확장되는지를 확인할 것입니다.

홍역 홍역은 홍역 바이러스(MeV) 감염에 의해 발생하며, 이는 알려진 가장 전염성이 강한 인간 바이러스입니다. 이는 에어로졸이나 오염된 호흡기 분비물과의 직접 접촉을 통해 전파되며, 감염 후 2주 이내에 발열, 발진, 기침, 콧물, 결막염 등의 임상 증상이 나타나는 전신 질환을 유발합니다. 전 세계 홍역 통제 프로그램의 상당한 진전에도 불구하고, 매년 홍역으로 10만 명 이상의 어린이가 사망합니다. 대부분의 치사 사례는 저소득 국가에서 발생하며, 사례 치명률은 종종 1%를 초과하고 난민 캠프에서는 25%에 이를 수 있습니다. 고소득 국가에서는 사례 치명률이 일반적으로 0.1% 미만입니다; 네덜란드 2013년 유행 기간 동안 2,700건의 사례가 보고되었으며(과소 보고 추정 수준에 기반한 실제 사례 수는 약 30,000건으로 추정됨), 유행의 급성기 단계에서 1건의 치사 사례가 보고되었습니다. 홍역 이후의 장기 신경학적 합병증으로 2건의 사망이 발생했습니다.

일차 감염 MeV는 종종 호흡기 바이러스로 불리지만, 주로 면역계 세포를 감염시킵니다. 비인간 영장류를 대상으로 한 우리의 연구는 이 바이러스가 폐의 폐포 대식세포와 수지상 세포를 감염시켜 숙주에 침입하는 방식을 보여주었습니다. 폐와 국소 림프 조직에서 국소 복제 및 확장 후, MeV는 모든 말초 림프 조직으로 전파되었습니다. 이 림프구 단계는 잇몸, 혀, 구강 점막, 기관, 코, 피부를 포함한 비림프 조직으로의 확산으로 이어졌습니다. 개인들은 발진이 나타나기 전에 전염성이 있으며, 숙주 간 전파는 코의 감염된 상피 세포나 편도선과 아데노이드의 MeV 감염 림프구에서 생성된 MeV 입자에 의해 매개됩니다. 기관 상피의 손상은 기침을 유발하여 세포가 없는 MeV와 세포 결합 MeV가 모두 공기 중으로 배출되어 다음 감수성 숙주가 흡입할 수 있게 합니다. 합병증 없이 환자들은 홍역에서 빠르게 회복하며 평생 보호됩니다. 그러나 홍역은 일시적으로 면역 체계를 억제하여 환자들을 세균성 폐렴이나 위장관 질환과 같은 기회 감염에 취약하게 만듭니다.

림프구 감소증과 면역 기억 상실 CD150은 MeV의 주요 세포 진입 수용체로, 주로 면역계 세포에 존재합니다. 우리의 선행 연구는 MeV가 비인간 영장류와 인간에서 면역 기억 반응을 담당하는 CD150+ B세포와 중심 및 효과기 기억 T세포를 선호적으로 감염시킴을 보여주었습니다. MeV 감염과 이후의 B세포 및 기억 T세포 고갈은 홍역 유발 면역 억제를 설명합니다. 그러나 혈액 내 림프구 수는 수주 내에 회복되므로, 이는 홍역 해결 후 면역 억제가 수년 동안 지속될 수 있는 방식을 직접적으로 설명하지는 않습니다. 우리는 기존 면역 기억이 홍역 특이적 기억으로 대체되어 면역 기억 상실을 일으킨다고 가정했습니다. 이는 항원 특이적 림프구 수가 홍역 전후에 유사하지만, 레퍼토리가 완전히 다르다는 것을 의미합니다. 이 모델은 홍역 패러독스를 설명할 뿐만 아니라, 홍역 백신 프로그램 도입이 단순한 홍역 예방 이상의 효과를 거둔 이유도 설명합니다.

기능적으로, 면역 기억 상실은 자연 감염 홍역 이후 기존 만투 반응의 소실과 선행 예방접종에 대한 반응 저하를 증명함으로써 확인되었습니다. 최근, 면역 억제 연구 모델로 사용되는 MeV와 밀접하게 관련된 바이러스인 견디스템퍼 바이러스(CDV)를 이용한 생체 내 연구에서 CDV 감염 후 인플루엔자 백신 반응 상실이 증명되었습니다. 아프리카 국가들의 실제 데이터는 설사, 하부 호흡기 감염, 말라리아, 뇌수막염, 결핵의 전체 질병 부담이 홍역 유병률과 반비례함을 보여주었습니다. 또한, 홍역 예방접종 프로그램 도입은 홍역 예방만으로는 설명할 수 없는 어린이 이환율과 사망률의 급격한 감소와 일치했습니다.

약독화 생백신 안전하고 효과적인 약독화 생홍역 백신이 이용 가능하며, 1976년부터 네덜란드 국가 예방접종 프로그램의 일부입니다. 네덜란드에서는 홍역 백신이 유행성 이하선염과 풍진과 함께 삼중 백신(MMR)으로 투여됩니다. MMR 백신은 건강한 대상자에서 높은 면역원성을 가진 약독화 MeV 균주를 포함하며, 첫 번째 접종 후 90%, 두 번째 접종 후 99%의 개인에서 홍역 중화 항체가 생성됩니다. 우리는 비인간 영장류에서 백신 바이러스가 주사 부위의 골수계 세포에서 낮은 수준으로 복제함을 증명했습니다. 홍역 백신은 면역 억제 효과가 없고 백신 접종이 림프구 감소증을 유발하지 않으면서도 평생 면역을 유도한다는 것이 일반적으로 받아들여집니다. 실제 증거를 고려할 때, 약독화 백신 균주가 기존 기억 세포를 고갈시킬 가능성은 낮습니다; 그러나 작은 변화는 임상적으로 관련성이 없어 보이기 때문에 간과될 수 있습니다. 따라서, 기존 면역 레퍼토리 구성의 미세한 변화나 기억 반응의 규모 변화는 배제할 수 없습니다.

홍역 유발 면역 억제 지속 기간 2013년 유행 기간 동안의 우리의 선행 연구에서는 주로 자연 감염 홍역의 단기 효과에 초점을 맞추고 순환 면역 기억 세포의 감염과 고갈을 증명했습니다. 그러나 홍역 후 혈액 샘플은 회복 후 상대적으로 짧은 기간 내에 수집되었습니다. 순환 면역 기억 세포 구성의 장기 표현형 및 기능적 변화를 완전히 분석한 연구는 아직 수행되지 않았습니다. 대조군(예방접종자와 비감염자) 포함은 본 연구의 성공에 중요합니다.

예방접종률 감소와 홍역 발생률 증가 추세

네덜란드 국가 예방접종 프로그램에서 첫 번째 MMR 예방접종은 14개월령에, 두 번째는 아동이 9세일 때 제공됩니다. 홍역 백신 도입 전에는 거의 모든 사람이 어린 시절 홍역을 경험했지만, 홍역 예방접종 도입 이후 일반적으로 연간 약 10건의 사례만 보고되며, 이는 주로 풍토병 국가에서의 유입과 관련이 있습니다. 2022년 1월 데이터 교환에 대한 사전 동의서 도입으로 인해 RIVM이 네덜란드의 정확한 MMR 예방접종률을 결정할 수는 없지만, 현재 등록된 완전 MMR 예방접종률은 전파 사슬을 예방하는 데 필요한 95% 미만이며 일부 지역에서는 훨씬 낮습니다. 네덜란드의 예방접종률은 지역별 큰 차이를 보입니다. 네덜란드에서 백신 거부는 정통 개신교 공동체뿐만 아니라 인지학적 생활 방식을 가진 사람들과 특정 이민 인구에서도 발생합니다. 이를 종합하면 낮은 예방접종률 군집이 형성됩니다. 본 프로토콜을 위해, 우리는 주로(하지만 독점적으로는 아님) 낮은 예방접종률을 가진 두 공동체에서 참가자를 모집할 것입니다:

1. 정통 개신교 공동체: 1999-2000년 유행은 3,381건의 보고 사례를 포함했으며 106건의 입원과 3건의 사망을 초래했습니다. 2012-2013년 유행은 2,668건의 보고 사례와 164건의 입원을 포함했으며, 1건의 급성 사망과 3건의 장기 사망을 초래했습니다. 유행이 10-12년 간격으로 발생하기 때문에 홍역에 취약한 충분히 큰 집단을 형성하는 데 필요한 시간을 고려할 때, 새로운 유행이 예상됩니다.
2. 로테르담 이민 인구: 로테르담의 예방접종률은 에라스뮈스 MC 바이러스과학과, GGD 로테르담, 에라스뮈스 MC 팬데믹 및 재난 대비 센터 간 협력인 '로테르담 유행 감시 팀'(ROST)이 모니터링합니다. 로테르담에서 두 차례 접종 일정의 예방접종률은 76%로 추정되지만, 일부 지역과 학교에서는 명백히 45% 미만으로 떨어진 것으로 보입니다. 이러한 낮은 예방접종률 군집에서의 유행은 현실적인 가능성입니다.

유행 직전 최근 WHO는 2023년 유럽 지역에서 홍역 사례 수가 30배 증가했다고 보고했으며, ECDC는 사례 수 증가와 공중보건 대응 고려 사항에 대한 위협 평가 요약을 발표했습니다. 보고된 예방접종률 하락과 여러 사례 군집을 종합할 때, 우리는 네덜란드에서 새로운 홍역 유행이 임박했다고 예상합니다.