Afmystificering af Mæslinge-paradokset (MISIA) (MISIA)

Mæslinge-paradokset henviser til en tilsyneladende modsigelse: naturlig mæslinger forårsager en midlertidig, men dyb immunsuppression, der sætter patienter i risiko for opportunistiske infektioner i årevis, mens MeV-infektionen samtidig inducerer en robust immunaktivering, der fører til livslang beskyttelse mod mæslinger. I denne protokol tester vi vores hypotese om, at naturlig mæslinger forårsager immunamnesi ved at ændre sammensætningen af cirkulerende immunhukommelsesceller. I forhold til tidligere undersøgelser udført under udbruddet i 2013 vil vi specifikt fastslå [1] i hvilken grad eksisterende immunitet reduceres, [2] hvor længe denne funktionelle immunsuppression kan påvises, og [3] i hvilken omfang MeV-specifikke immunceller ekspanderer.

Mæslinger Mæslinger forårsages af infektion med mæslingevirus (MeV), som er det mest smitsomme menneskelige virus kendt. Det overføres via aerosoler eller direkte kontakt med forurenede luftvejssekreter og forårsager systemisk sygdom med kliniske tegn, der vises inden for to uger efter infektion og inkluderer feber, udslæt, hoste, næsekatar og konjunktivitis. På trods af betydelige fremskridt i globale mæslingekontrolprogrammer fører mæslinger hvert år til døden af mere end 100.000 børn. De fleste dødelige tilfælde forekommer i lavindkomstlande, hvor case-dødelighedsprocenter ofte overstiger 1%, men kan være så høje som 25% i flygtningelejre. Case-dødelighedsprocenter er normalt lavere end 0,1% i højindkomstlande; under det hollandske udbrud i 2013 blev 2.700 tilfælde rapporteret (reelle tilfældestal var sandsynligvis omkring 30.000 baseret på estimerede niveauer af underrapportering), og 1 dødeligt tilfælde blev rapporteret i den akutte fase af udbruddet. Langvarige neurologiske komplikationer efter mæslinger forårsagede to dødsfald.

Primære infektioner MeV omtales ofte som et respiratorisk virus, men inficerer hovedsageligt celler i immunsystemet. Vores undersøgelser i ikke-menneskelige primater demonstrerede, hvordan virusen trænger ind i værten ved at inficere alveolære makrofager og dendritiske celler i lungerne. Efter lokal replikation og ekspansion i lungerne og lokale lymfoide væv spredte MeV sig til alle perifere lymfoide væv. Denne lymfoide fase blev efterfulgt af spredning til ikke-lymfoide væv, herunder gingiva, tunge, buccalmucosa, trachea, næse og hud. Personer er smitsomme før udslættet viser sig, og vær-til-vær-transmission medieres af MeV-partikler produceret af inficerede epitelceller i næsen eller MeV-inficerede lymfocytter i tonsillerne og adenoidene. Skade på tracheaens epitel inducerer hoste, hvilket fører til, at både cellefri og celleassocieret MeV udstødes i luften, som kan inhaleres af en næste modtagelig vær. Uden komplikationer rekonvalescerer patienter hurtigt fra mæslinger og er beskyttet resten af deres liv. Mæslinger undertrykker dog midlertidigt immunsystemet, hvilket efterlader patienter sårbare over for opportunistiske infektioner, som bakteriel lungebetændelse eller mave-tarm-sygdom.

Lymfopeni og immunamnesi CD150 er den primære cellulære indgangsreceptor for MeV, som primært findes på celler i immunsystemet. Vores tidligere undersøgelser har vist, at MeV foretrækkeligt inficerer CD150+ B-celler og centrale og effektor hukommelses-T-celler i ikke-menneskelige primater og mennesker, som er ansvarlige for immunologiske genkaldelsesresponser. MeV-infektion og efterfølgende depletion af B- og hukommelses-T-celler forklarer den mæslinge-inducerede immunsuppression. Antallet af lymfocytter i blodet genoprettes dog inden for uger, så dette forklarer ikke direkte, hvordan immunsuppression kan vare i op til år efter mæslingernes opløsning. Vi formodede, at eksisterende immunhukommelse erstattes af mæslinge-specifik hukommelse, hvilket forårsager immunamnesi. Dette betyder, at antallet af antigen-specifikke lymfocytter er ens før og efter mæslinger, men at repertoaret er helt anderledes. Denne model forklarer ikke kun mæslinge-paradokset, men også hvorfor indførelsen af mæslingevaccineprogrammer nåede længere end beskyttelse mod mæslinger alene.

Funktionelt blev immunamnesi bekræftet ved at demonstrere forsvinden af eksisterende Mantoux-responser og nedsatte responser på tidligere vaccinationer efter naturlig mæslinger. For nylig demonstrerede in vivo-undersøgelser med hundesygevirus (CDV), et virus tæt beslægtet med MeV, der bruges som en model til at studere immunsuppression i færetter, et tab af influenza-vaccineresponser efter CDV-infektion. Reelle data fra afrikanske lande viste, at den samlede sygdomsbyrde fra diarré, nedre luftvejsinfektion, malaria, meningitis og tuberkulose er omvendt proportional med mæslingeprævalens. Derudover sammenfaldt indførelsen af mæslingevaccinationsprogrammer med en drastisk nedgang i barnemorbiditet og -dødelighed, hvilket ikke kunne forklares med forebyggelse af mæslinger alene.

Levende svækket vaccine En sikker og effektiv levende-svækket mæslingevaccine er tilgængelig og har været en del af det hollandske nationale vaccinationsprogram siden 1976. I Holland administreres mæslingevaccinen som en trivalent vaccination med fåresyge og røde hunde (MMR). MMR-vaccinen indeholder en levende svækket MeV-stamme, der er højt immunogen i sunde personer, med mæslingeneutraliserende antistoffer, der udvikles hos 90% af individer efter den første dosis og 99% efter to doser. Vi har demonstreret i ikke-menneskelige primater, at vaccinevirussen replikerer på et lavt niveau i de myeloide celler på injektionsstedet. Det er almindeligt accepteret, at mæslingevaccinen ikke har en immunsuppressiv effekt, og vaccination resulterer ikke i lymfopeni, mens den stadig inducerer livslang immunitet. I betragtning af de reelle beviser er det usandsynligt, at den svækkede vaccinestamme depleterer eksisterende hukommelsesceller; dog kan små ændringer gå ubemærket hen, da de synes klinisk irrelevante. Derfor kan subtile ændringer i sammensætningen af det eksisterende immunrepertoire eller størrelsen af genkaldelsesresponser ikke udelukkes.

Varighed af mæslinge-induceret immunsuppression I vores tidligere arbejde under udbruddet i 2013 fokuserede vi hovedsageligt på de kortvarige effekter af naturlig mæslinger og demonstrerede infektionen og depletionen af cirkulerende immunhukommelsesceller. Blodprøver efter mæslinger blev dog indsamlet relativt kort efter rekonvalescens. Ingen undersøgelser er endnu blevet udført for fuldt ud at analysere langvarige fenotypiske og funktionelle ændringer i sammensætningen af cirkulerende immunhukommelsesceller. Inklusion af kontroller (vaccinerede og uinficerede) er afgørende for denne studies succes.

Tendens mod faldende vaccineoptagelse og øget mæslingeincidens

I det hollandske nationale vaccinationsprogram tilbydes den første MMR-vaccination i en alder af 14 måneder og den anden, når barnet er 9 år gammelt. Før indførelsen af mæslingevaccinen oplevede næsten alle mæslinger i deres barndom, men siden indførelsen af mæslingevaccination rapporteres normalt kun ~10 tilfælde om året, normalt relateret til import fra endemiske lande. Selvom den nøjagtige MMR-vaccinedækning i Holland ikke kan bestemmes af RIVM på grund af implementeringen af et informeret samtykke til dataudveksling i januar 2022, er den nuværende registrerede procentdel af fuld MMR-vaccination under de 95% nødvendige for at forhindre transmissionskæder og meget lavere i nogle regioner. Vaccinedækningen i Holland viser store regionale forskelle. Vaccineafvisning i Holland forekommer ikke kun i den ortodokse protestantiske menighed, men også hos mennesker med en antroposofisk livsstil og i visse indvandrergrupper. Sammen fører dette til klynger af lav vaccinedækning. For denne protokol vil vi hovedsageligt (men ikke udelukkende) rekruttere deltagere i to samfund med lav vaccinedækning:

1. Den ortodokse protestantiske menighed: Udbruddet i 1999-2000 omfattede 3.381 rapporterede tilfælde og førte til 106 indlæggelser, herunder 3 dødsfald. Udbruddet i 2012-2013 omfattede 2.668 rapporterede tilfælde og 164 indlæggelser, hvilket førte til 1 akut og 3 langvarige dødsfald. Da udbrud forekommer med et interval på 10-12 år, den tid nødvendig for at opbygge en stor nok gruppe af individer modtagelige for mæslinger, forventes et nyt udbrud.
2. Indvandrergruppe i Rotterdam: Vaccinedækning i Rotterdam overvåges af 'The Rotterdam Outbreak Surveillance Team' (ROST), et samarbejde mellem Erasmus MCs afdeling for Viroscience, GGD Rotterdam og Erasmus MC Pandemic and Disaster Preparedness Center. Dækningen af to-dosis vaccinationsskemaet i Rotterdam estimeres til 76%; i nogle kvarterer og skoler er den dog tilsyneladende faldet under 45%. Udbrud i disse klynger af lav vaccinedækning er en realistisk mulighed.

På randen af et udbrud For nylig rapporterede WHO en 30-dobling af antallet af mæslingetilfælde i den europæiske region i 2023, og ECDC har udgivet en trusselsvurderingsrapport om stigning i antallet af tilfælde og overvejelser for folkesundhedsrespons. Kombineret med den rapporterede fald i vaccinedækning og flere klynger af tilfælde forventer vi, at vi er på randen af et nyt mæslingeudbrud i Holland.