再発性グレード4グリオーマ患者および脳転移患者を対象としたB7-H3標的抗体薬物複合体（ADC）GSK5764227の拡張期を伴う第0/1相臨床試験

対象基準：

• 1. 以下のいずれかに該当する患者：(a) 2021年WHO基準に基づくGBMと診断され、標準治療（可能な限りの安全な切除［切除が安全でないと判断された場合は生検を許可］および同時化学放射線療法を含む）後に進行した患者。または(b) 脳転移を有し、手術切除を必要とし（治療の有無を問わず）、患者の主治医の判断により、脳転移以外の全身性疾患が十分にコントロールされている、またはNED（非増殖性疾患）である患者。
• 2. 保存されている脳腫瘍組織または生検組織が利用可能である。
• 3. （術前に）測定可能な疾患を有し、少なくとも1つの造影増強病変が存在し、その垂直方向の測定値が少なくとも1 cm以上であると定義される。
• 4. 同意時年齢が18歳以上である。
• 5. ECOG尺度でパフォーマンスステータスが2以下である。
• 6. 以下の検査値で定義される十分な骨髄機能および臓器機能を有する（適格性については現地検査室で評価）：
• 十分な骨髄機能：好中球絶対数≧1,500/μL（≧1.5×10^9/L）、血小板数（手術時）≧100,000/μL（≧100×10^9/L）、ヘモグロビン≧9.0 g/dLまたは≧5.6 mmol/L（基準は、エリスロポエチン依存なし、かつ過去2週間以内の濃厚赤血球輸血なしで満たされなければならない。）
• 十分な肝機能：総ビリルビン≦1.5×ULN（ギルバート症候群の参加者は、総ビリルビン＞1.5×ULNかつ直接ビリルビン≦1.5×ULNの場合に許可される。）、AST（SGOT）≦2.5×施設ULN、ALT（SGPT）≦2.5×施設ULN（肝転移を有する参加者は、ALT≦5×ULNの場合に許可される。）
• 十分な腎機能：eGFR≧50 mL/min/1.73 m^2（CKD-EPI式［2021］を使用した個別化eGFRとして計算）。測定または計算されたGFR（例：クレアチニンクリアランス；mGFR）が必要または使用される場合：≧60 mL/min
• 十分な代謝機能：アルブミン≧2.8 g/dL
• 十分な凝固機能：INRまたはPTおよびaPTT≦1.5×ULN
• 7. 妊娠可能な女性の場合：(a) 研究治療開始前（初回投与24時間以内）に、血清妊娠検査（β-hCG）が陰性であることを確認しなければならない。妊娠がない場合にhCGが上昇していると疑われる稀なケース（例：hCG産生腫瘍による）では、超音波検査を行い妊娠の可能性を除外しなければならない。(b) 治療開始前少なくとも28日間、年間失敗率＜1％かつ使用者依存性の低い高度に効果的な避妊法を使用し、研究参加中および最終研究薬投与後さらに8ヶ月間、そのような方法を使用することに同意しなければならない。(c) スクリーニング時、研究参加中、および最終研究薬投与後8ヶ月間、授乳を開始しないことに同意しなければならない。(d) スクリーニング時、研究参加中、および最終研究薬投与後8ヶ月間、生殖目的での卵子（卵、卵母細胞）の提供をしないことに同意しなければならない。
• 8. 妊娠可能でない女性の場合、外科的、化学的、または自然閉経により妊娠可能でなくなっている。
• 9. 男性の場合：(a) スクリーニング時、研究参加中、および最終研究薬投与後5ヶ月間、精子の提供をしないことに同意しなければならない。(b) ヘテロセクシャルな性交渉を控えることが好ましく通常のライフスタイルである（長期的かつ持続的に禁欲している）場合、スクリーニング時、研究参加中、および最終研究薬投与後5ヶ月間、禁欲を続けることに同意しなければならない。または、スクリーニング時、研究参加中、および最終研究薬投与後5ヶ月間、男性用コンドームを使用し、女性パートナーが追加の高度に効果的な避妊法（年間失敗率＜1％かつ使用者依存性の低い）を使用しなければならない。
• 10. 研究期間を通じてライフスタイルに関する考慮事項を遵守することに同意する。
• 11. 予定された来院、治療計画、検査、およびその他の手順に従うことができ、また従う意思がある。
• 12. インフォームドコンセント文書を理解し、書面によるインフォームドコンセント（本人または法的に認められた代理人による、および該当する場合は同意）により自発的に参加に同意した。プロトコルに対する書面によるインフォームドコンセントは、いかなるスクリーニング手順の前にも取得されなければならない。書面で同意を表明できない場合は、正式に文書化され、理想的には独立した信頼できる立会人により立会われなければならない。

除外基準：

• 1. 髄膜転移または脊髄圧迫の証拠がある。
• 2. 静脈内造影剤を用いた脳MRI検査を受けることができない。
• 3. 既知の活動性全身性細菌感染症（研究治療開始時に静脈内抗菌薬を必要とする、または発熱＞38.5℃）、真菌感染症、または検出可能なウイルス感染症（例：既知のヒト免疫不全ウイルス陽性、または既知の活動性B型またはC型肝炎［例：B型肝炎表面抗原陽性］）（ウイルス感染症のスクリーニングは登録に必須ではない）。
• 4. 研究薬初回投与前4週間以内の重篤な感染症、以下に限定されない：感染性合併症、菌血症、静脈内抗菌薬で2週間以上治療された重症肺炎。研究薬初回投与前2週間以内に治療用静脈内抗菌薬による活動性感染症。（予防的抗菌薬［例：尿路感染症予防］を受けている、または受けたことのある患者は許可される）。
• 5. 既知のその他の併存する重篤な精神疾患および／または管理不能な医学的状態が、研究者の判断により、許容できない安全性リスクを引き起こす、臨床研究への参加を禁忌とする、またはプロトコルへの遵守を損なう。
• 6. 研究治療開始時に、以前の治療からの未解決の毒性がNCI-CTCAE v5 グレード1を超えて存在する（例外：脱毛症、難聴、白斑、補充療法で管理されている内分泌疾患、グレード2神経障害、および主任研究者との協議後の慢性グレード2毒性）。
• 7. 以下のいずれかの治療を受けたことがある：
• a. オルロタマブ、エノブリツズマブ、I-Dxd、またはその他のB7-H3標的薬剤。
• b. 研究薬初回投与前4週間以内の研究薬。
• c. 研究薬初回投与前14日以内の細胞傷害性化学療法または抗がん剤。
• d. 研究薬初回投与前28日以内のモノクローナル抗体。
• e. 研究薬初回投与前30日以内の免疫抑制剤、または長期（30日以上）のグルココルチコイド療法を必要とする。注：GBM関連浮腫およびその関連症状の管理のために、投与前14日以内にデキサメタゾンの安定または減量した日量8 mgは許可される。ただし、GSK5764227とデキサメタゾンの併用投与中は、SoA（セクション1.3参照）に概説されているように、追加の週1回のCBCモニタリングが必要である。注：低用量コルチコステロイド（プレドニゾン≦10 mg/日または同等）の投与、吸入または局所ステロイドの使用、および処置のための予防的コルチコステロイドは許可される。
• f. 研究薬初回投与前7日以内のCYP3A4、CYP2D6、P-gp、またはBCRPの強力／中等度阻害剤。またはこれらの薬剤による治療を継続する必要がある（初回研究投与前少なくとも14日間は中止しなければならない）。
• g. 登録前14日以内の血液製剤（血小板または赤血球を含む）の輸血、またはコロニー刺激因子（G-CSF、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、または組換えエリスロポエチンを含む）の投与。
• 8. 研究薬初回投与前4週間以内の大手術で、研究者の判断により、許容できない安全性リスクを引き起こす。
• 9. 研究薬初回投与前1ヶ月以内の臨床的に有意な出血症状または著明な出血傾向。
• 10. GSK5764227（ADC、抗体、ペイロードGSK5757810）またはその賦形剤のいずれかの成分に対するアレルギーまたは過敏症、重篤なアレルギーの既往（例：アナフィラキシーショック）、重篤なIRR、または組換えヒト化またはマウスタンパク質に対する特異体質の既往。
• 11. 以前の同種または自家骨髄移植、または他の固形臓器移植の既往。
• 12. 現在の間質性肺疾患（ILD）または肺炎の証拠、または高用量グルココルチコイドを必要としたILDまたは非感染性肺炎の既往。
• 13. 中等度から重度の肺疾患の既往。
• 14. 重篤または管理不良の高血圧を有する、以下を含む：
• a. 高血圧緊急症の既往。
• b. 高血圧性脳症。
• c. 研究薬初回投与前2週間以内の血圧コントロール不良による降圧薬の調整。
• d. スクリーニング期間中の収縮期血圧≧160 mmHgまたは拡張期血圧≧100 mmHg。
• 15. 以下の心臓検査異常のいずれかを有する：
• a. 現在の臨床的に有意な不整脈または心電図異常の証拠（例：完全左脚ブロック、第3度房室ブロック、第2度房室ブロック、PR間隔＞250ミリ秒）。
• b. QTc延長または不整脈イベントの危険因子、例えば：心不全、難治性低カリウム血症、先天性QT延長症候群、QT延長症候群の家族歴、または40歳未満の近親者の原因不明の突然死、またはQT間隔を延長させる併用薬。
• c. QTc＞450ミリ秒、または脚ブロックを有する参加者では＞480ミリ秒（QTcFは機械計算または手動読み取り可能）。
• d. 既知のLVEF分画＜50％。
• 16. 重篤、管理不能、または活動性の心血管疾患を有する、以下に限定されない：
• a. 研究薬初回投与前6ヶ月以内の心筋梗塞。
• b. 研究薬初回投与前6ヶ月以内の不安定狭心症で、標準治療で管理されていない。
• c. 研究薬初回投与前6ヶ月以内のうっ血性心不全（NYHAクラスIIIまたはIVうっ血性心不全）。
• d. 研究薬初回投与前6ヶ月以内の脳血管障害または一過性脳虚血発作。
• e. 臨床的に有意な（研究者が判断する）心房性不整脈の既往で、標準治療で管理されていない。
• f. 臨床的に有意な（研究者が判断する）心室性不整脈の既往、またはスクリーニング中の臨床的に有意な心室性不整脈の発生。
• g. 研究薬初回投与前3ヶ月以内の重篤な動静脈血栓塞栓症イベント（深部静脈血栓症、肺塞栓症など）（埋め込み型静脈ポート、カテーテル関連血栓症、または表在性静脈血栓症を除く。これらは「重篤な」血栓塞栓症とはみなされない）。
• 17. 全身治療を必要とする既知の活動性感染症、または既知のHIV。活動性感染症のための積極的なスクリーニングは不要。
• 18. スクリーニング時または研究介入初回投与前3ヶ月以内に、HBsAg、B型肝炎コア抗体（HbcAb）、またはB型肝炎表面抗体（HbsAb）（以前のワクチン接種によるHbsAbの存在を除く）が文書化されている。
• 19. スクリーニング時または研究介入初回投与前3ヶ月以内に、HCV抗体検査結果が陽性である。注：以前の治癒した疾患によるHCV抗体検査結果陽性の参加者は、確認用のHCV RNA検査が陰性であり、かつ参加者がその他の参加基準を満たす場合に登録できる。
• 20. スクリーニング時または研究介入初回投与前3ヶ月以内に、HCV RNA検査結果が陽性である。注：HCV RNA検査は任意であり、HCV抗体検査陰性の参加者はHCV RNA検査を受ける必要はない。
• 21. 肝硬変、または現在の不安定な肝臓または胆道疾患（研究者が判断する）を有し、腹水、脳症、凝固障害、低アルブミン血症、食道／胃静脈瘤、または持続性黄疸の存在により定義される（安定した非肝硬変性慢性肝疾患［ギルバート症候群または無症状胆石を含む］または悪性腫瘍の肝胆道浸潤を有する患者は許可される）。
• 22. スクリーニング前2年以内に全身治療を必要とした自己免疫疾患の既往（自己免疫疾患の既往歴がある患者は医療モニターと協議しなければならない。補充療法は全身療法の形態とはみなされない［例：自己免疫性甲状腺炎に対する甲状腺ホルモンまたはインスリンは除外基準ではない］）。
• 23. 活動性の腎疾患を有する（例：透析の必要性、または参加者の安全性に影響を与える可能性のあるその他の重要な腎疾患［ステントにより適切に管理された腎閉塞は許可される］）。
• 24. プロトコルで定義された活動スケジュール、研究のフォローアップ期間の要件、研究手順、制限、および研究者が判断する要件を遵守できない。
• 25. 研究薬初回投与前4週間以内の既知のワクチン接種またはあらゆるレベルの過敏症。
• 26. 研究薬初回投与前30日以内に生ワクチンを接種した。
• 27. 妊娠中または授乳中である。
• 28. 研究介入初回投与前1ヶ月以内に、500 mL（約1パイント）を超える血液または血液製剤を提供した。