Um Estudo Clínico de Fase 0/1 com uma Fase de Expansão do GSK5764227, um Conjugado Anticorpo-Fármaco (ADC) Direcionado ao B7-H3, em Doentes com Glioma de Grau 4 Recorrente e em Doentes com Metastização Cerebral

Critérios de Inclusão:

• 1. Diagnosticado com: (a) GBM de acordo com os critérios da OMS de 2021, que progrediram durante ou após terapia padrão, incluindo ressecção máxima segura (biópsia permitida se a ressecção foi considerada insegura) e quimiorradiação concomitante; OU (b) Metástase cerebral que requer ressecção cirúrgica, tratada ou não tratada, e deve ter doença sistêmica bem controlada ou NED além das metástases cerebrais, na opinião do oncologista primário do paciente.
• 2. Tem tecido tumoral cerebral arquivado ou de biópsia disponível.
• 3. Tem doença mensurável (pré-operatória) definida como pelo menos uma lesão com realce de contraste com duas medições perpendiculares de pelo menos 1 cm.
• 4. Idade ≥18 no momento do consentimento.
• 5. Tem estado de desempenho ≤2 na escala ECOG.
• 6. Tem função medular óssea e de órgãos adequada, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais (avaliados pelo laboratório local para elegibilidade):
• Função Medular Óssea Adequada: Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500/μL (≥1.5 x 109/L), Plaquetas (no momento da cirurgia) ≥100.000/μL (≥100 x 109/L), Hemoglobina ≥9.0 g/dL ou ≥5.6 mmol/L (Os critérios devem ser cumpridos sem dependência de eritropoietina e sem transfusão de hemácias nas 2 semanas anteriores.)
• Função Hepática Adequada: Bilirrubina Total ≤1.5x LSN (Participantes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total >1.5x LSN e bilirrubina direta ≤1.5x LSN serão permitidos.), AST (TGO) ≤2.5x LSN institucional, ALT (TGP) ≤2.5x LSN institucional (Participantes com metástases hepáticas com ALT ≤5x LSN serão permitidos.)
• Função Renal Adequada: TFGe ≥50 mL/min/1.73 m2 (Calculada como TFGe individualizada usando a fórmula CKD-EPI [2021]); Se TFG medida ou calculada (por exemplo, clearance de creatinina; mGFR) for necessária ou usada: ≥60 mL/min
• Função Metabólica Adequada: Albumina ≥2.8 g/dL
• Coagulação Adequada: INR ou TP e TTPa ≤1.5x LSN
• 7. Para mulheres em idade fértil: (a) Deve ter um teste de gravidez sérico negativo (β-hCG) confirmado antes de iniciar o tratamento do estudo (dentro de 24 horas da primeira infusão); em casos raros em que se suspeita que hCG esteja elevado na ausência de gravidez (por exemplo, devido a um tumor produtor de hCG), uma ultrassonografia deve ser realizada para descartar possível gravidez. (b) Deve usar um método anticoncepcional altamente eficaz (com taxa de falha <1% por ano e baixa dependência do utilizador) por pelo menos 28 dias antes do tratamento, e concordar em usar tal método durante a participação no estudo e por mais 8 meses após a administração final do medicamento do estudo. (c) Concorda em não amamentar a partir do rastreamento, durante a participação no estudo e por 8 meses após a administração final do medicamento do estudo. (d) Concorda em não doar óvulos (óvulos, oócitos) para fins de reprodução a partir do rastreamento, durante a participação no estudo e por 8 meses após a administração final do medicamento do estudo.
• 8. Para mulheres sem potencial de procriação, não é mais fértil devido a menopausa cirúrgica, química ou natural.
• 9. Para homens: (a) Concorda em não doar espermatozoides a partir do rastreamento, durante a participação no estudo e por 5 meses após a administração final do medicamento do estudo. (b) Abstém-se de relações heterossexuais como estilo de vida preferido e usual (abstinente a longo prazo e de forma persistente) e concorda em permanecer abstinente a partir do rastreamento, durante a participação no estudo e por 5 meses após a administração final do medicamento do estudo; OU Deve usar preservativo masculino e sua parceira deve usar um método anticoncepcional altamente eficaz adicional (com taxa de falha <1% por ano e baixa dependência do utilizador) a partir do rastreamento, durante a participação no estudo e por 5 meses após a administração final do medicamento do estudo.
• 10. Concorda em aderir às Considerações de Estilo de Vida durante toda a duração do estudo.
• 11. Capaz e disposto a cumprir visitas agendadas, planos de tratamento, testes laboratoriais e outros procedimentos.
• 12. Compreende o documento de consentimento informado e concordou voluntariamente em participar, fornecendo consentimento informado por escrito (pessoalmente ou através de representante(s) legalmente autorizado(s), e assentimento se aplicável). O consentimento informado por escrito para o protocolo deve ser obtido antes de quaisquer procedimentos de rastreamento. Se o consentimento não puder ser expresso por escrito, deve ser formalmente documentado e testemunhado, idealmente através de uma testemunha independente de confiança.

Critérios de Exclusão:

• 1. Evidência de metástase leptomeníngea ou compressão da medula espinhal.
• 2. Incapaz de realizar ressonância magnética do cérebro com contraste IV.
• 3. Infecção bacteriana sistémica ativa conhecida (requerendo antibióticos IV ou febre >38.5°C no momento de iniciar o tratamento do estudo), infeção fúngica ou infeção viral detetável (como positividade conhecida para vírus da imunodeficiência humana ou com hepatite B ou C ativa conhecida [por exemplo, antigénio de superfície da hepatite B positivo] (o rastreamento de infeção viral não é necessário para inscrição).
• 4. Infeções graves dentro de 4 semanas antes da primeira infusão do medicamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, complicações infeciosas, bacteremia, pneumonia grave tratada com antibióticos IV por ≥2 semanas; infeções ativas com antibióticos IV terapêuticos dentro de 2 semanas antes da primeira infusão do medicamento do estudo. (Indivíduos que estão a receber ou receberam antibióticos profiláticos [por exemplo, profilaxia contra infeções urinárias] são permitidos).
• 5. Outra condição psiquiátrica grave concomitante conhecida e/ou condição médica não controlada que, na opinião do Investigador, causaria riscos de segurança inaceitáveis, contraindique a participação no estudo clínico ou comprometa a conformidade com o protocolo.
• 6. Tem quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior superiores ao Grau 1 do NCI-CTCAE v5 no momento de iniciar o tratamento do estudo (exceções incluem: alopecia, perda auditiva, vitiligo, endocrinopatia gerida com terapia de substituição, neuropatia de Grau 2 e quaisquer toxicidades crónicas de Grau 2 após discussão com o Investigador Principal).
• 7. Recebeu tratamento com qualquer um dos seguintes:
• a. Orlotamab, enoblituzumab, I-Dxd, ou outros agentes direcionados a B7-H3.
• b. Agente investigacional dentro de 4 semanas antes da primeira infusão do medicamento do estudo.
• c. Quimioterapia citotóxica ou medicamentos anticancerígenos dentro de 14 dias antes da primeira infusão do medicamento do estudo.
• d. Anticorpo monoclonal dentro de 28 dias antes da primeira infusão do medicamento do estudo.
• e. Agentes imunossupressores dentro de 30 dias antes da primeira infusão do medicamento do estudo, ou requer terapia com glicocorticoides a longo prazo (30 dias ou mais). NOTA: Uma dose diária estável ou reduzida de 8 mg de dexametasona para gestão de edema relacionado ao GBM e seus sintomas associados dentro de 14 dias antes da dosagem é permitida; no entanto, monitorização semanal adicional de hemograma é necessária durante a administração concomitante de dexametasona com GSK5764227, conforme delineado no SoA (ver secção 1.3). NOTA: Corticosteroides em baixa dose (prednisona ≤10 mg/dia ou equivalente) podem ser administrados e o uso de esteroides inalados ou tópicos e corticosteroides profiláticos para procedimentos são permitidos.
• f. Inibidores fortes/moderados de CYP3A4, CYP2D6, P-gp ou BCRP, dentro de 7 dias antes da primeira infusão do medicamento do estudo; ou necessidade de continuar o tratamento com estes medicamentos (devem ser descontinuados por pelo menos 14 dias antes da primeira infusão do estudo).
• g. Transfusão de hemoderivados (incluindo plaquetas ou hemácias) ou administração de fatores estimuladores de colónias (incluindo G-CSF, fator estimulador de colónias de granulócitos-macrófagos ou eritropoietina recombinante) dentro de 14 dias antes da inscrição.
• 8. Cirurgia maior dentro de 4 semanas antes da primeira infusão do medicamento do estudo que, na opinião do Investigador, causaria riscos de segurança inaceitáveis.
• 9. Sintomas de sangramento clinicamente significativos ou tendência significativa de sangramento dentro de 1 mês antes da primeira infusão do medicamento do estudo.
• 10. Alergia ou hipersensibilidade a qualquer componente do GSK5764227 (ADC, anticorpo, carga útil GSK5757810) ou seus excipientes, história de alergias graves (por exemplo, choque anafilático), IRRs graves ou idiossincrasia a proteínas humanizadas ou murinas recombinantes.
• 11. História de transplante de medula óssea alogénico ou autólogo prévio ou outro transplante de órgão sólido.
• 12. Tem evidência de DPI ou pneumonite atual, ou história de DPI ou pneumonite não infeciosa que requer glicocorticoides em alta dose.
• 13. História de doença pulmonar moderada a grave.
• 14. Tem hipertensão grave ou mal controlada, incluindo:
• a. História de crise hipertensiva.
• b. Encefalopatia hipertensiva.
• c. Ajuste de medicamentos anti-hipertensivos devido a controle inadequado da pressão arterial dentro de 2 semanas antes da primeira infusão do medicamento do estudo.
• d. Pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg durante o período de rastreamento.
• 15. Tem qualquer uma das seguintes anormalidades no exame cardíaco:
• a. Evidência de arritmias clinicamente significativas atuais ou anormalidades de ECG (por exemplo, bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio AV de terceiro grau, bloqueio AV de segundo grau, intervalo PR >250 mseg).
• b. Fatores de risco de QTc prolongado ou eventos de arritmia, tais como: insuficiência cardíaca, hipocalemia refratária, síndrome do QT longo congénito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicada de qualquer parente direto com menos de 40 anos, ou quaisquer medicamentos concomitantes que prolonguem o intervalo QT.
• c. Tem QTc >450 mseg ou >480 mseg para participantes com bloqueio de ramo (QTcF pode ser calculado pela máquina ou lido manualmente).
• d. Fração de FEVE reduzida conhecida <50%.
• 16. Tem distúrbios cardiovasculares graves, não controlados ou ativos, incluindo, mas não limitado a:
• a. Enfarte do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira infusão do medicamento do estudo.
• b. Angina instável dentro de 6 meses antes da primeira infusão do medicamento do estudo, não controlada pela terapia padrão.
• c. Insuficiência cardíaca congestiva (insuficiência cardíaca congestiva Classe III ou IV da NYHA) dentro de 6 meses antes da primeira infusão do medicamento do estudo.
• d. Acidente vascular cerebral ou ataque isquémico transitório dentro de 6 meses antes da primeira infusão do medicamento do estudo.
• e. História de arritmia auricular clinicamente significativa (determinada pelo Investigador), não controlada pela terapia padrão.
• f. História de arritmia ventricular clinicamente significativa (determinada pelo Investigador), ou ocorrência de qualquer arritmia ventricular clinicamente significativa durante o rastreamento.
• g. Eventos tromboembólicos arteriovenosos graves (como trombose venosa profunda, embolia pulmonar, etc.) dentro de 3 meses antes da primeira infusão do medicamento do estudo (exceto para trombose relacionada a cateter de porta venosa implantável, ou trombose venosa superficial, que não são considerados tromboembolismo "grave").
• 17. Doenças infeciosas ativas conhecidas que requerem tratamento sistémico ou VIH conhecido. Não é necessário rastreamento ativo para doenças infeciosas ativas.
• 18. Tem presença documentada de HBsAg, anticorpo do núcleo da hepatite B (HbcAb) ou anticorpo de superfície da hepatite B (HbsAb) (exceto para presença de HbsAb atribuível a vacinação prévia) no rastreamento ou dentro de 3 meses antes da primeira infusão da intervenção do estudo.
• 19. Tem resultado positivo no teste de anticorpos para HCV no rastreamento ou dentro de 3 meses antes da primeira infusão da intervenção do estudo. NOTA: Participantes com resultado positivo no teste de anticorpos para HCV devido a doença prévia resolvida podem ser inscritos se um teste de RNA do HCV negativo confirmatório for obtido e o participante, de outra forma, atender aos critérios de entrada.
• 20. Tem resultado positivo no teste de RNA do HCV no rastreamento ou dentro de 3 meses antes da primeira infusão da intervenção do estudo. NOTA: O teste de RNA do HCV é opcional, e participantes com teste de anticorpos para HCV negativo não são obrigados a realizar teste de RNA do HCV também.
• 21. Tem cirrose ou doença hepática ou biliar instável atual (determinada pelo Investigador) definida pela presença de ascite, encefalopatia, coagulopatia, hipoalbuminemia, varizes esofágicas/gástricas ou icterícia persistente (indivíduos com doença hepática crónica não cirrótica estável [incluindo síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos] ou envolvimento hepatobiliar de malignidade são permitidos).
• 22. História de doença autoimune que exigiu tratamentos sistémicos nos 2 anos anteriores ao rastreamento (indivíduos com história prévia de doença autoimune devem ser discutidos com o Monitor Médico; terapia de substituição não é considerada uma forma de terapia sistémica [por exemplo, hormona tiroideia para tiroidite autoimune ou insulina não são excludentes]).
• 23. Tem qualquer condição renal ativa (por exemplo, necessidade de diálise, ou qualquer outra condição renal significativa que possa afetar a segurança do participante [obstrução renal gerida com sucesso por stent é permitida]).
• 24. É incapaz de aderir à Agenda de Atividades definida pelo protocolo, incluindo requisitos para o Período de Seguimento do estudo, procedimentos do estudo, restrições e requisitos determinados pelo Investigador.
• 25. Vacinação conhecida ou hipersensibilidade de qualquer nível dentro de 4 semanas antes da primeira infusão do medicamento do estudo.
• 26. Recebeu qualquer vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira infusão do medicamento do estudo.
• 27. Está grávida ou a amamentar.
• 28. Doou sangue ou hemoderivados em excesso de 500 mL (aproximadamente 1 pint) dentro de 1 mês antes da primeira infusão da intervenção do estudo.