Un essai clinique de phase 0/1 avec une phase d'expansion du GSK5764227, un anticorps-médicament conjugué (ADC) ciblant B7-H3, chez les patients atteints de gliome de grade 4 récurrent et les patients présentant des métastases cérébrales

Critères d'inclusion :

• 1. Diagnostiqué(e) avec : (a) GBM selon les critères OMS 2021, ayant progressé pendant ou après le traitement standard, incluant la résection maximale sûre (biopsie autorisée si la résection était jugée non sûre) et la chimioradiothérapie concomitante ; OU (b) Métastases cérébrales nécessitant une résection chirurgicale, traitées ou non, et doit avoir une maladie systémique bien contrôlée ou NED en dehors des métastases cérébrales, selon l'avis de l'oncologue principal du patient.
• 2. Dispose de tissu tumoral cérébral archivé ou de biopsie disponible.
• 3. Présente une maladie mesurable (préopératoire) définie comme au moins une lésion rehaussée par le contraste avec deux mesures perpendiculaires d'au moins 1 cm.
• 4. Âge ≥18 ans au moment du consentement.
• 5. État général ≤2 sur l'échelle ECOG.
• 6. Fonction médullaire et organique adéquate définie par les valeurs de laboratoire suivantes (évaluées par le laboratoire local pour l'éligibilité) :
• Fonction médullaire adéquate : Numération des neutrophiles ≥1500/µL (≥1,5 x 109/L), Plaquettes (au moment de la chirurgie) ≥100 000/µL (≥100 x 109/L), Hémoglobine ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/L (Les critères doivent être remplis sans dépendance à l'érythropoïétine et sans transfusion de CGR dans les 2 semaines précédentes.)
• Fonction hépatique adéquate : Bilirubine totale ≤1,5x LSN (Les participants avec un syndrome de Gilbert avec une bilirubine totale >1,5x LSN et une bilirubine directe ≤1,5x LSN seront autorisés.), AST (SGOT) ≤2,5x LSN institutionnel, ALT (SGPT) ≤2,5x LSN institutionnel (Les participants avec des métastases hépatiques avec ALT ≤5x LSN seront autorisés.)
• Fonction rénale adéquate : DFGe ≥50 mL/min/1,73 m² (Calculé comme DFGe individualisé en utilisant la formule CKD-EPI [2021]) ; Si le DFG mesuré ou calculé (ex. clairance de la créatinine ; mGFR) est requis ou utilisé : ≥60 mL/min
• Fonction métabolique adéquate : Albumine ≥2,8 g/dL
• Coagulation adéquate : INR ou TP et TCA ≤1,5x LSN
• 7. Pour les femmes en âge de procréer : (a) Doit avoir un test de grossesse sérique (β-hCG) négatif confirmé avant de commencer le traitement de l'étude (dans les 24 heures de la première perfusion) ; dans de rares cas où l'hCG est suspectée d'être élevée en l'absence de grossesse (ex. en raison d'une tumeur produisant de l'hCG), une échographie doit être réalisée pour exclure une grossesse possible. (b) Doit utiliser une méthode de contraception hautement efficace (avec un taux d'échec <1 % par an et une faible dépendance utilisateur) pendant au moins 28 jours avant le traitement, et accepte d'utiliser une telle méthode pendant la participation à l'étude et pendant 8 mois supplémentaires après l'administration finale du médicament de l'étude. (c) Accepte de ne pas allaiter à partir du dépistage, pendant la participation à l'étude, et pendant 8 mois après l'administration finale du médicament de l'étude. (d) Accepte de ne pas faire don d'ovocytes (ovules, ovocytes) à des fins de reproduction à partir du dépistage, pendant la participation à l'étude, et pendant 8 mois après l'administration finale du médicament de l'étude.
• 8. Pour les femmes non en âge de procréer, n'est plus en âge de procréer en raison d'une ménopause chirurgicale, chimique ou naturelle.
• 9. Pour les hommes : (a) Accepte de ne pas faire don de sperme à partir du dépistage, pendant la participation à l'étude, et pendant 5 mois après l'administration finale du médicament de l'étude. (b) S'abstient de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepte de rester abstinent à partir du dépistage, pendant la participation à l'étude, et pendant 5 mois après l'administration finale du médicament de l'étude ; OU Doit utiliser un préservatif masculin et sa partenaire féminine doit utiliser une méthode de contraception hautement efficace supplémentaire (avec un taux d'échec <1 % par an et une faible dépendance utilisateur) à partir du dépistage, pendant la participation à l'étude, et pendant 5 mois après l'administration finale du médicament de l'étude.
• 10. Accepte d'adhérer aux considérations de mode de vie pendant toute la durée de l'étude.
• 11. Capable et disposé(e) à se conformer aux visites programmées, plans de traitement, tests de laboratoire et autres procédures.
• 12. Comprend le document de consentement éclairé et a volontairement accepté de participer en donnant un consentement éclairé écrit (personnellement ou via un représentant légal autorisé, et assentiment si applicable). Le consentement éclairé écrit pour le protocole doit être obtenu avant toute procédure de dépistage. Si le consentement ne peut être exprimé par écrit, il doit être formellement documenté et attesté, idéalement via un témoin indépendant de confiance.

Critères d'exclusion :

• 1. Preuve de métastases leptoméningées ou de compression médullaire.
• 2. Incapable de subir une IRM cérébrale avec contraste IV.
• 3. Infection bactérienne systémique active connue (nécessitant des antibiotiques IV ou fièvre >38,5 °C au moment de l'initiation du traitement de l'étude), infection fongique ou infection virale détectable (telle que séropositivité connue au VIH ou avec hépatite B ou C active connue [par exemple, antigène de surface de l'hépatite B positif] (le dépistage de l'infection virale n'est pas requis pour l'inclusion).
• 4. Infections graves dans les 4 semaines précédant la première perfusion du médicament de l'étude, incluant mais non limité à des complications infectieuses, bactériémie, pneumonie sévère traitée avec des antibiotiques IV pendant ≥2 semaines ; infections actives avec antibiotiques IV thérapeutiques dans les 2 semaines précédant la première perfusion du médicament de l'étude. (Les individus recevant ou ayant reçu des antibiotiques prophylactiques [ex. prophylaxie contre les infections urinaires] sont autorisés).
• 5. Autre affection psychiatrique sévère concomitante connue et/ou condition médicale non contrôlée qui, selon l'appréciation de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation à l'étude clinique, ou compromettrait la conformité au protocole.
• 6. Présente des toxicités non résolues d'un traitement antérieur supérieures au grade 1 NCI-CTCAE v5 au moment du début du traitement de l'étude (exceptions incluent : alopécie, perte auditive, vitiligo, endocrinopathie gérée par traitement de remplacement, neuropathie de grade 2, et toute toxicité chronique de grade 2 après discussion avec l'investigateur principal).
• 7. A reçu un traitement avec l'un des suivants :
• a. Orlotamab, enoblituzumab, I-Dxd, ou autres agents ciblant B7-H3.
• b. Agent expérimental dans les 4 semaines précédant la première perfusion du médicament de l'étude.
• c. Chimiothérapie cytotoxique ou médicaments anticancéreux dans les 14 jours précédant la première perfusion du médicament de l'étude.
• d. Anticorps monoclonal dans les 28 jours précédant la première perfusion du médicament de l'étude.
• e. Agents immunosuppresseurs dans les 30 jours précédant la première perfusion du médicament de l'étude, ou nécessite un traitement par glucocorticoïdes à long terme (30 jours ou plus). NOTE : Une dose quotidienne stable ou réduite de 8 mg de dexaméthasone pour la gestion de l'œdème lié au GBM et ses symptômes associés dans les 14 jours précédant l'administration est autorisée ; cependant, une surveillance hebdomadaire supplémentaire de la NFS est requise pendant l'administration concomitante de dexaméthasone avec GSK5764227, comme décrit dans le SoA (voir section 1.3). NOTE : De faibles doses de corticostéroïdes (prednisone ≤10 mg/jour ou équivalent) peuvent être administrées et l'utilisation de stéroïdes inhalés ou topiques et de corticostéroïdes prophylactiques pour les procédures est autorisée.
• f. Inhibiteurs forts/modérés de CYP3A4, CYP2D6, P-gp, ou BCRP, dans les 7 jours précédant la première perfusion du médicament de l'étude ; ou besoin de poursuivre le traitement avec ces médicaments (devraient être arrêtés au moins 14 jours avant la première perfusion de l'étude).
• g. Transfusion de produits sanguins (incluant plaquettes ou globules rouges) ou administration de facteurs de croissance (incluant G-CSF, facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages, ou érythropoïétine recombinante) dans les 14 jours précédant l'inclusion.
• 8. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant la première perfusion du médicament de l'étude qui, selon l'appréciation de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables.
• 9. Symptômes hémorragiques cliniquement significatifs ou tendance hémorragique importante dans le mois précédant la première perfusion du médicament de l'étude.
• 10. Allergie ou hypersensibilité à tout composant de GSK5764227 (ADC, anticorps, charge utile GSK5757810) ou ses excipients, antécédents d'allergies sévères (ex. choc anaphylactique), réactions d'hypersensibilité sévères, ou idiosyncrasie aux protéines recombinantes humanisées ou murines.
• 11. Antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique ou autologue ou autre greffe d'organe solide.
• 12. Preuve de pneumopathie interstitielle ou pneumonie actuelle, ou antécédents de pneumopathie interstitielle ou pneumonie non infectieuse nécessitant des glucocorticoïdes à haute dose.
• 13. Antécédents de maladie pulmonaire modérée à sévère.
• 14. Hypertension grave ou mal contrôlée incluant :
• a. Antécédents de crise hypertensive.
• b. Encéphalopathie hypertensive.
• c. Ajustement des médicaments antihypertenseurs en raison d'un mauvais contrôle de la pression artérielle dans les 2 semaines précédant la première perfusion du médicament de l'étude.
• d. Pression artérielle systolique ≥160 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg pendant la période de dépistage.
• 15. Présente l'une des anomalies suivantes à l'examen cardiaque :
• a. Preuve d'arythmies cliniquement significatives actuelles ou anomalies ECG (ex. bloc de branche gauche complet, bloc AV du troisième degré, bloc AV du deuxième degré, intervalle PR >250 ms).
• b. Facteurs de risque d'allongement du QTc ou d'événements d'arythmie, tels que : insuffisance cardiaque, hypokaliémie réfractaire, syndrome du QT long congénital, antécédents familiaux de syndrome du QT long ou mort subite inexpliquée d'un parent direct de moins de 40 ans, ou tout médicament concomitant prolongeant l'intervalle QT.
• c. QTc >450 ms ou >480 ms pour les participants avec bloc de branche (QTcF peut être calculé par la machine ou vérifié manuellement).
• d. Fraction d'éjection ventriculaire gauche réduite connue <50 %.
• 16. Présente des troubles cardiovasculaires sévères, non contrôlés ou actifs, incluant mais non limité à :
• a. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première perfusion du médicament de l'étude.
• b. Angine instable dans les 6 mois précédant la première perfusion du médicament de l'étude, non contrôlée par le traitement standard.
• c. Insuffisance cardiaque congestive (insuffisance cardiaque congestive classe III ou IV NYHA) dans les 6 mois précédant la première perfusion du médicament de l'étude.
• d. Accident vasculaire cérébral ou attaque ischémique transitoire dans les 6 mois précédant la première perfusion du médicament de l'étude.
• e. Antécédents d'arythmie auriculaire cliniquement significative (selon l'appréciation de l'investigateur), non contrôlée par le traitement standard.
• f. Antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative (selon l'appréciation de l'investigateur), ou survenue de toute arythmie ventriculaire cliniquement significative pendant le dépistage.
• g. Événements thromboemboliques artérioveineux graves (tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, etc.) dans les 3 mois précédant la première perfusion du médicament de l'étude (sauf pour la thrombose liée à un port veineux implantable, à un cathéter, ou thrombose veineuse superficielle, qui ne sont pas considérés comme une thromboembolie "grave").
• 17. Maladies infectieuses actives connues nécessitant un traitement systémique ou VIH connu. Aucun dépistage actif nécessaire pour les maladies infectieuses actives.
• 18. Présence documentée d'AgHBs, anticorps anti-HBc, ou anticorps anti-HBs (sauf pour la présence d'anti-HBs attribuable à une vaccination antérieure) au dépistage ou dans les 3 mois précédant la première perfusion de l'intervention de l'étude.
• 19. Résultat positif au test d'anticorps anti-VHC au dépistage ou dans les 3 mois précédant la première perfusion de l'intervention de l'étude. NOTE : Les participants avec un résultat positif au test d'anticorps anti-VHC dû à une maladie résolue antérieure peuvent être inclus si un test de confirmation négatif pour l'ARN du VHC est obtenu et le participant remplit par ailleurs les critères d'entrée.
• 20. Résultat positif au test d'ARN du VHC au dépistage ou dans les 3 mois précédant la première perfusion de l'intervention de l'étude. NOTE : Le test d'ARN du VHC est optionnel, et les participants avec un test d'anticorps anti-VHC négatif ne sont pas tenus de subir également un test d'ARN du VHC.
• 21. Présente une cirrhose ou une maladie hépatique ou biliaire instable actuelle (selon l'appréciation de l'investigateur) définie par la présence d'ascite, d'encéphalopathie, de coagulopathie, d'hypoalbuminémie, de varices œsophagiennes/gastriques, ou d'ictère persistant (les individus avec une maladie hépatique chronique non cirrhotique stable [incluant le syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques] ou une implication hépatobiliaire de la malignité sont autorisés).
• 22. Antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité des traitements systémiques dans les 2 ans précédant le dépistage (les individus avec des antécédents de maladie auto-immune doivent être discutés avec le moniteur médical ; le traitement de remplacement n'est pas considéré comme une forme de thérapie systémique [ex. hormone thyroïdienne pour thyroïdite auto-immune ou insuline ne sont pas exclus]).
• 23. Présente toute condition rénale active (ex. nécessité de dialyse, ou toute autre condition rénale significative qui pourrait affecter la sécurité du participant [l'obstruction rénale gérée avec succès par un stent est autorisée]).
• 24. Incapable d'adhérer au calendrier des activités défini par le protocole, incluant les exigences pour la période de suivi de l'étude, les procédures de l'étude, les restrictions et les exigences telles que déterminées par l'investigateur.
• 25. Vaccination connue ou hypersensibilité de tout niveau dans les 4 semaines précédant la première perfusion du médicament de l'étude.
• 26. A reçu tout vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première perfusion du médicament de l'étude.
• 27. Est enceinte ou allaite.
• 28. A fait don de sang ou de produits sanguins en excès de 500 mL (environ 1 pinte) dans le mois précédant la première perfusion de l'intervention de l'étude.