Un Ensayo Clínico de Fase 0/1 con una Fase de Expansión de GSK5764227, un Conjugado Anticuerpo-Fármaco (ADC) Dirigido a B7-H3, en Pacientes con Glioma de Grado 4 Recurrente y Pacientes con Metástasis Cerebrales

Criterios de inclusión:

• 1. Diagnosticado con: (a) GBM según los criterios de la OMS de 2021, que han progresado durante o después de la terapia estándar, incluida la resección máxima segura (se permite la biopsia si se consideró que la resección no era segura) y quimiorradiación concurrente; O (b) Metástasis cerebral que requiere resección quirúrgica, ya sea tratada o no tratada, y debe tener enfermedad sistémica bien controlada o NED aparte de las metástasis cerebrales, según la opinión del oncólogo principal del paciente.
• 2. Tiene tejido tumoral cerebral archivado o de biopsia disponible.
• 3. Tiene enfermedad medible (preoperatoriamente) definida como al menos una lesión con realce de contraste con dos medidas perpendiculares de al menos 1 cm.
• 4. Edad ≥18 años en el momento del consentimiento.
• 5. Tiene un estado funcional de ≤2 en la escala ECOG.
• 6. Tiene función adecuada de la médula ósea y de los órganos definida por los siguientes valores de laboratorio (evaluados por el laboratorio local para la elegibilidad):
• Función adecuada de la médula ósea: Recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/μL (≥1.5 x 10⁹/L), Plaquetas (en el momento de la cirugía) ≥100,000/μL (≥100 x 10⁹/L), Hemoglobina ≥9.0 g/dL o ≥5.6 mmol/L (Los criterios deben cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de glóbulos rojos empaquetados en las 2 semanas anteriores).
• Función hepática adecuada: Bilirrubina total ≤1.5x LSN (Se permitirán participantes con síndrome de Gilbert con bilirrubina total >1.5x LSN y bilirrubina directa ≤1.5x LSN.), AST (SGOT) ≤2.5x LSN institucional, ALT (SGPT) ≤2.5x LSN institucional (Se permitirán participantes con metástasis hepáticas con ALT ≤5x LSN).
• Función renal adecuada: TFGe ≥50 mL/min/1.73 m² (Calculado como TFGe individualizado usando la fórmula CKD-EPI [2021]); Si se requiere o usa TFG medida o calculada (p. ej., depuración de creatinina; mGFR): ≥60 mL/min.
• Función metabólica adecuada: Albúmina ≥2.8 g/dL.
• Coagulación adecuada: INR o TP y TTPa ≤1.5x LSN.
• 7. Para mujeres en edad fértil: (a) Debe tener una prueba de embarazo en suero negativa confirmada (β-hCG) antes de comenzar el tratamiento del estudio (dentro de las 24 horas de la primera infusión); en raros casos donde se sospeche que la hCG está elevada en ausencia de embarazo (p. ej., debido a un tumor que produce hCG), se debe realizar una ecografía para descartar un posible embarazo. (b) Debe usar un método anticonceptivo altamente efectivo (con una tasa de fallo <1% por año y baja dependencia del usuario) durante al menos 28 días antes del tratamiento, y aceptar usar dicho método durante la participación en el estudio y durante 8 meses adicionales después de la administración final del fármaco del estudio. (c) Acepta no amamantar desde el cribado, durante la participación en el estudio, y durante 8 meses después de la administración final del fármaco del estudio. (d) Acepta no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines reproductivos desde el cribado, durante la participación en el estudio, y durante 8 meses después de la administración final del fármaco del estudio.
• 8. Para mujeres no en edad fértil, ya no está en edad fértil debido a menopausia quirúrgica, química o natural.
• 9. Para hombres: (a) Acepta no donar esperma desde el cribado, durante la participación en el estudio, y durante 5 meses después de la administración final del fármaco del estudio. (b) Se abstiene de relaciones heterosexuales como su estilo de vida preferido y habitual (abstinente a largo plazo y de manera persistente) y acepta permanecer abstinente desde el cribado, durante la participación en el estudio, y durante 5 meses después de la administración final del fármaco del estudio; O Debe usar un condón masculino y su pareja femenina debe usar un método anticonceptivo altamente efectivo adicional (con una tasa de fallo <1% por año y baja dependencia del usuario) desde el cribado, durante la participación en el estudio, y durante 5 meses después de la administración final del fármaco del estudio.
• 10. Acepta adherirse a las Consideraciones de Estilo de Vida durante toda la duración del estudio.
• 11. Capaz y dispuesto a cumplir con las visitas programadas, planes de tratamiento, pruebas de laboratorio y otros procedimientos.
• 12. Comprende el documento de consentimiento informado y ha acordado voluntariamente participar dando su consentimiento informado por escrito (personalmente o a través de representante(s) legalmente autorizado(s), y asentimiento si es aplicable). El consentimiento informado por escrito para el protocolo debe obtenerse antes de cualquier procedimiento de cribado. Si el consentimiento no puede expresarse por escrito, debe documentarse formalmente y ser presenciado, idealmente a través de un testigo independiente de confianza.

Criterios de exclusión:

• 1. Evidencia de metástasis leptomeníngea o compresión de la médula espinal.
• 2. Incapaz de someterse a una resonancia magnética del cerebro con contraste intravenoso.
• 3. Infección bacteriana sistémica activa conocida (que requiera antibióticos intravenosos o fiebre >38.5°C en el momento de iniciar el tratamiento del estudio), infección fúngica o infección viral detectable (como positividad conocida al virus de la inmunodeficiencia humana o con hepatitis B o C activa conocida [por ejemplo, antígeno de superficie de hepatitis B positivo] (no se requiere cribado de infección viral para la inscripción).
• 4. Infecciones graves dentro de las 4 semanas previas a la primera infusión del fármaco del estudio, incluyendo pero no limitado a complicaciones infecciosas, bacteriemia, neumonía grave tratada con antibióticos intravenosos durante ≥2 semanas; infecciones activas con antibióticos intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas previas a la primera infusión del fármaco del estudio. (Se permiten individuos que están recibiendo o han recibido antibióticos profilácticos [p. ej., profilaxis contra infecciones urinarias]).
• 5. Otra afección médica psiquiátrica grave concurrente conocida y/o no controlada que, en el criterio del Investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables, contraindique la participación en el estudio clínico o comprometa el cumplimiento del protocolo.
• 6. Tener cualquier toxicidad no resuelta de terapia previa mayor que Grado 1 NCI-CTCAE v5 en el momento de comenzar el tratamiento del estudio (excepciones incluyen: alopecia, pérdida auditiva, vitíligo, endocrinopatía manejada con terapia de reemplazo, neuropatía de Grado 2, y cualquier toxicidad crónica de Grado 2 después de discusión con el Investigador Principal).
• 7. Ha recibido tratamiento con cualquiera de los siguientes:
• a. Orlotamab, enoblituzumab, I-Dxd u otros agentes dirigidos a B7-H3.
• b. Agente en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera infusión del fármaco del estudio.
• c. Quimioterapia citotóxica o fármacos anticancerígenos dentro de los 14 días previos a la primera infusión del fármaco del estudio.
• d. Anticuerpo monoclonal dentro de los 28 días previos a la primera infusión del fármaco del estudio.
• e. Agentes inmunosupresores dentro de los 30 días previos a la primera infusión del fármaco del estudio, o requiere terapia con glucocorticoides a largo plazo (30 días o más). NOTA: Se permite una dosis diaria estable o reducida de 8 mg de dexametasona para el manejo del edema relacionado con GBM y sus síntomas asociados dentro de los 14 días previos a la dosificación; sin embargo, se requiere monitoreo semanal adicional de CBC durante la administración concomitante de dexametasona con GSK5764227, como se describe en el SoA (ver sección 1.3). NOTA: Se pueden administrar corticosteroides en dosis bajas (prednisona ≤10 mg/día o equivalente) y se permite el uso de esteroides inhalados o tópicos y corticosteroides profilácticos para procedimientos.
• f. Inhibidores fuertes/moderados de CYP3A4, CYP2D6, P-gp o BCRP, dentro de los 7 días previos a la primera infusión del fármaco del estudio; o necesidad de continuar el tratamiento con estos fármacos (deben suspenderse al menos 14 días antes de la primera infusión del estudio).
• g. Transfusión de productos sanguíneos (incluyendo plaquetas o glóbulos rojos) o administración de factores estimulantes de colonias (incluyendo G-CSF, factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos o eritropoyetina recombinante) dentro de los 14 días previos a la inscripción.
• 8. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas a la primera infusión del fármaco del estudio que, en el criterio del Investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables.
• 9. Síntomas de sangrado clínicamente significativos o tendencia significativa al sangrado dentro de 1 mes antes de la primera infusión del fármaco del estudio.
• 10. Alergia o hipersensibilidad a cualquier componente de GSK5764227 (ADC, anticuerpo, carga útil GSK5757810) o sus excipientes, antecedentes de alergias graves (p. ej., shock anafiláctico), reacciones de infusión graves o idiosincrasia a proteínas humanizadas recombinantes o de ratón.
• 11. Antecedentes de trasplante de médula ósea alogénico o autólogo previo u otro trasplante de órgano sólido.
• 12. Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial actual o neumonitis, o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa que requiera glucocorticoides en dosis altas.
• 13. Antecedentes de enfermedad pulmonar moderada a grave.
• 14. Tiene hipertensión grave o mal controlada que incluye:
• a. Antecedentes de crisis hipertensiva.
• b. Encefalopatía hipertensiva.
• c. Ajuste de medicamentos antihipertensivos debido a control deficiente de la presión arterial dentro de las 2 semanas previas a la primera infusión del fármaco del estudio.
• d. Presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg durante el período de cribado.
• 15. Tiene alguna de las siguientes anomalías en el examen cardíaco:
• a. Evidencia de arritmias clínicamente significativas actuales o anomalías en el ECG (p. ej., bloqueo de rama izquierda completo, bloqueo AV de tercer grado, bloqueo AV de segundo grado, intervalo PR >250 mseg).
• b. Factores de riesgo de QTc prolongado o eventos de arritmia, tales como: insuficiencia cardíaca, hipopotasemia refractaria, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicada de cualquier familiar directo menor de 40 años, o cualquier medicamento concomitante que prolongue el intervalo QT.
• c. Tiene QTc >450 mseg o >480 mseg para participantes con bloqueo de rama (QTcF puede ser calculado por máquina o revisado manualmente).
• d. Fracción de FEVI reducida conocida <50%.
• 16. Tiene trastornos cardiovasculares graves, no controlados o activos, incluyendo pero no limitado a:
• a. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la primera infusión del fármaco del estudio.
• b. Angina inestable dentro de los 6 meses previos a la primera infusión del fármaco del estudio, no controlada por terapia estándar.
• c. Insuficiencia cardíaca congestiva (insuficiencia cardíaca congestiva Clase III o IV de la NYHA) dentro de los 6 meses previos a la primera infusión del fármaco del estudio.
• d. Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses previos a la primera infusión del fármaco del estudio.
• e. Antecedentes de arritmia auricular clínicamente significativa (según lo determinado por el Investigador), no controlada por terapia estándar.
• f. Antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa (según lo determinado por el Investigador), o ocurrencia de cualquier arritmia ventricular clínicamente significativa durante el cribado.
• g. Eventos tromboembólicos arteriovenosos graves (como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, etc.) dentro de los 3 meses previos a la primera infusión del fármaco del estudio (excepto para trombosis relacionada con puerto venoso implantable, catéter o trombosis venosa superficial, que no se consideran tromboembolismo "grave").
• 17. Enfermedades infecciosas activas conocidas que requieran tratamiento sistémico o VIH conocido. No se necesita cribado activo para enfermedades infecciosas activas.
• 18. Tiene presencia documentada de HBsAg, anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B (HbcAb) o anticuerpo de superficie de la hepatitis B (HbsAb) (excepto por presencia de HbsAb atribuible a vacunación previa) en el cribado o dentro de los 3 meses previos a la primera infusión de la intervención del estudio.
• 19. Tiene un resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra el VHC en el cribado o dentro de los 3 meses previos a la primera infusión de la intervención del estudio. NOTA: Los participantes con un resultado positivo de la prueba de anticuerpos contra el VHC debido a enfermedad resuelta previa pueden inscribirse si se obtiene una prueba confirmatoria negativa de ARN del VHC y el participante cumple con los criterios de entrada.
• 20. Tiene un resultado positivo de la prueba de ARN del VHC en el cribado o dentro de los 3 meses previos a la primera infusión de la intervención del estudio. NOTA: La prueba de ARN del VHC es opcional, y los participantes con una prueba negativa de anticuerpos contra el VHC no están obligados a someterse también a la prueba de ARN del VHC.
• 21. Tiene cirrosis o enfermedad hepática o biliar inestable actual (según lo determinado por el Investigador) definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas/gástricas o ictericia persistente (se permiten individuos con enfermedad hepática crónica no cirrótica estable [incluyendo síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos] o afectación hepatobiliar de malignidad).
• 22. Antecedentes de enfermedad autoinmune que haya requerido tratamientos sistémicos en los 2 años previos al cribado (los individuos con antecedentes previos de enfermedad autoinmune deben discutirse con el Monitor Médico; la terapia de reemplazo no se considera una forma de terapia sistémica [p. ej., hormona tiroidea para tiroiditis autoinmune o insulina no es excluyente]).
• 23. Tiene cualquier afección renal activa (p. ej., requerimiento de diálisis, o cualquier otra afección renal significativa que pueda afectar la seguridad del participante [se permite la obstrucción renal manejada exitosamente con stent]).
• 24. Es incapaz de adherirse al Cronograma de Actividades definido por el protocolo, incluidos los requisitos para el Período de Seguimiento del estudio, procedimientos del estudio, restricciones y requisitos según lo determinado por el Investigador.
• 25. Vacunación conocida o hipersensibilidad de cualquier nivel dentro de las 4 semanas previas a la primera infusión del fármaco del estudio.
• 26. Ha recibido cualquier vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera infusión del fármaco del estudio.
• 27. Está embarazada o amamantando.
• 28. Ha donado sangre o productos sanguíneos en exceso de 500 mL (aproximadamente 1 pinta) dentro de 1 mes antes de la primera infusión de la intervención del estudio.