Faza 0/1 badania klinicznego z fazą ekspansji GSK5764227, skoniugowanego przeciwciała z lekiem (ADC) ukierunkowanego na B7-H3, u pacjentów z nawrotowym glejakiem stopnia 4 i pacjentów z przerzutami do mózgu

Kryteria włączenia:

• 1. Rozpoznanie: (a) GBM zgodnie z kryteriami WHO z 2021 roku, u których nastąpił postęp w trakcie lub po standardowej terapii, w tym maksymalnie bezpiecznej resekcji (dopuszczalna biopsja, jeśli resekcja została uznana za niebezpieczną) i jednoczesnej chemioradioterapii; LUB (b) Przerzuty do mózgu wymagające chirurgicznej resekcji, leczone lub nieleczone, oraz muszą mieć dobrze kontrolowaną chorobę ogólnoustrojową lub NED poza przerzutami do mózgu, w opinii głównego onkologa pacjenta.
• 2. Dostępność archiwalnej tkanki guza mózgu lub tkanki z biopsji.
• 3. Mierzalna choroba (przedoperacyjnie) zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana wzmacniająca kontrast z dwoma prostopadłymi wymiarami co najmniej 1 cm.
• 4. Wiek ≥18 lat w momencie wyrażenia zgody.
• 5. Stan sprawności ≤2 w skali ECOG.
• 6. Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów zdefiniowana następującymi wartościami laboratoryjnymi (ocenianymi przez lokalne laboratorium do celów kwalifikacji):
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego: Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/µL (≥1,5 x 10⁹/L), Płytki krwi (w czasie operacji) ≥100 000/µL (≥100 x 10⁹/L), Hemoglobina ≥9,0 g/dL lub ≥5,6 mmol/L (Kryteria muszą być spełnione bez zależności od erytropoetyny i bez transfuzji pRBC w ciągu ostatnich 2 tygodni.)
• Odpowiednia czynność wątroby: Całkowita bilirubina ≤1,5x górna granica normy (ULN) (Uczestnicy z zespołem Gilberta z całkowitą bilirubiną >1,5x ULN i bilirubiną bezpośrednią ≤1,5x ULN będą dopuszczeni.), AST (SGOT) ≤2,5x instytucjonalna ULN, ALT (SGPT) ≤2,5x instytucjonalna ULN (Uczestnicy z przerzutami do wątroby z ALT ≤5x ULN będą dopuszczeni.)
• Odpowiednia czynność nerek: eGFR ≥50 mL/min/1,73 m² (obliczona jako zindywidualizowana eGFR za pomocą wzoru CKD-EPI [2021]); Jeśli zmierzony lub obliczony GFR (np. klirens kreatyniny; mGFR) jest wymagany lub używany: ≥60 mL/min
• Odpowiednia czynność metaboliczna: Albumina ≥2,8 g/dL
• Odpowiednia krzepliwość: INR lub PT i aPTT ≤1,5x ULN
• 7. Dla kobiet w wieku rozrodczym: (a) Musi mieć potwierdzony ujemny test ciążowy z surowicy (β-hCG) przed rozpoczęciem leczenia badawczego (w ciągu 24 godzin od pierwszej infuzji); w rzadkich przypadkach, gdy podejrzewa się podwyższone hCG przy braku ciąży (np. z powodu guza produkującego hCG), należy wykonać badanie USG w celu wykluczenia możliwej ciąży. (b) Musi stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (ze wskaźnikiem niepowodzenia <1% rocznie i niską zależnością od użytkownika) przez co najmniej 28 dni przed leczeniem i zgodzić się na stosowanie takiej metody podczas udziału w badaniu oraz przez dodatkowe 8 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku badawczego. (c) Zgadza się nie karmić piersią od momentu badań przesiewowych, podczas udziału w badaniu i przez 8 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku badawczego. (d) Zgadza się nie oddawać komórek jajowych (jajeczek, oocytów) w celach reprodukcyjnych od momentu badań przesiewowych, podczas udziału w badaniu i przez 8 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku badawczego.
• 8. Dla kobiet niebędących w wieku rozrodczym, nie jest już w wieku rozrodczym z powodu menopauzy chirurgicznej, chemicznej lub naturalnej.
• 9. Dla mężczyzn: (a) Zgadza się nie oddawać nasienia od momentu badań przesiewowych, podczas udziału w badaniu i przez 5 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku badawczego. (b) Powstrzymuje się od stosunków heteroseksualnych jako preferowanego i zwyczajowego stylu życia (powstrzymujący się długoterminowo i konsekwentnie) i zgadza się pozostać wstrzemięźliwym od momentu badań przesiewowych, podczas udziału w badaniu i przez 5 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku badawczego; LUB Musi używać prezerwatywy męskiej, a jego partnerka żeńska musi stosować dodatkową wysoce skuteczną metodę antykoncepcji (ze wskaźnikiem niepowodzenia <1% rocznie i niską zależnością od użytkownika) od momentu badań przesiewowych, podczas udziału w badaniu i przez 5 miesięcy po podaniu ostatniej dawki leku badawczego.
• 10. Zgadza się przestrzegać zaleceń dotyczących stylu życia przez cały czas trwania badania.
• 11. Zdolny i chętny do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur.
• 12. Rozumie dokument świadomej zgody i dobrowolnie zgodził się uczestniczyć, składając pisemną świadomą zgodę (osobiście lub za pośrednictwem prawnie upoważnionego przedstawiciela/ów oraz, jeśli dotyczy, asenty). Pisemną świadomą zgodę na protokół należy uzyskać przed jakimikolwiek procedurami przesiewowymi. Jeśli zgoda nie może być wyrażona na piśmie, musi być formalnie udokumentowana i zaświadczona, najlepiej za pośrednictwem niezależnego zaufanego świadka.

Kryteria wykluczenia:

• 1. Dowody na przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk rdzenia kręgowego.
• 2. Niemożność wykonania MRI mózgu z dożylnym kontrastem.
• 3. Znana aktywna ogólnoustrojowa infekcja bakteryjna (wymagająca antybiotyków dożylnych lub gorączka >38,5°C w momencie rozpoczęcia leczenia badawczego), infekcja grzybicza lub wykrywalna infekcja wirusowa (taka jak znana pozytywność wirusa HIV lub znane aktywne zapalenie wątroby typu B lub C [na przykład pozytywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B] (badanie przesiewowe infekcji wirusowej nie jest wymagane do rekrutacji).
• 4. Poważne infekcje w ciągu 4 tygodni przed pierwszą infuzją leku badawczego, w tym, ale nie ograniczając się do, powikłań infekcyjnych, bakteriemii, ciężkiego zapalenia płuc leczonego antybiotykami dożylnymi przez ≥2 tygodnie; aktywne infekcje z terapeutycznymi antybiotykami dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed pierwszą infuzją leku badawczego. (Osoby otrzymujące lub które otrzymywały antybiotyki profilaktyczne [np. profilaktykę przeciw zakażeniom dróg moczowych] są dopuszczalne).
• 5. Znane inne współistniejące ciężkie schorzenia psychiatryczne i/lub niekontrolowany stan medyczny, które, w ocenie badacza, spowodowałyby niedopuszczalne ryzyko bezpieczeństwa, były przeciwwskazaniem do udziału w badaniu klinicznym lub naruszałyby zgodność z protokołem.
• 6. Jakiekolwiek nierozwiązane toksyczności z poprzedniej terapii większe niż stopień 1 według NCI-CTCAE v5 w momencie rozpoczęcia leczenia badawczego (wyjątki obejmują: łysienie, utratę słuchu, bielactwo, endokrynopatię kontrolowaną terapią zastępczą, neuropatię stopnia 2 oraz wszelkie przewlekłe toksyczności stopnia 2 po omówieniu z głównym badaczem).
• 7. Otrzymał leczenie którąkolwiek z następujących:
• a. Orlotamab, enoblituzumab, I-Dxd lub inne środki celowane w B7-H3.
• b. Środek badawczy w ciągu 4 tygodni przed pierwszą infuzją leku badawczego.
• c. Cytotoksyczną chemioterapię lub leki przeciwnowotworowe w ciągu 14 dni przed pierwszą infuzją leku badawczego.
• d. Przeciwciało monoklonalne w ciągu 28 dni przed pierwszą infuzją leku badawczego.
• e. Środki immunosupresyjne w ciągu 30 dni przed pierwszą infuzją leku badawczego lub wymaga długoterminowej (30 dni lub dłużej) terapii glikokortykosteroidami. UWAGA: Dopuszczalna jest stabilna lub zmniejszona dzienna dawka 8 mg deksametazonu w celu leczenia obrzęku związanego z GBM i jego objawów w ciągu 14 dni przed podaniem; jednakże wymagane jest dodatkowe cotygodniowe monitorowanie CBC podczas jednoczesnego podawania deksametazonu z GSK5764227, zgodnie z opisem w SoA (patrz sekcja 1.3). UWAGA: Można podawać niskie dawki kortykosteroidów (prednizon ≤10 mg/dzień lub równoważnik) oraz dopuszczalne jest stosowanie steroidów wziewnych lub miejscowych oraz kortykosteroidów profilaktycznych do procedur.
• f. Silne/umiarkowane inhibitory CYP3A4, CYP2D6, P-gp lub BCRP w ciągu 7 dni przed pierwszą infuzją leku badawczego; lub konieczność kontynuowania leczenia tymi lekami (należy je odstawić na co najmniej 14 dni przed pierwszą infuzją badawczą).
• g. Transfuzja produktów krwiopochodnych (w tym płytek krwi lub krwinek czerwonych) lub podanie czynników stymulujących kolonie (w tym G-CSF, czynnika stymulującego kolonie granulocytów i makrofagów lub rekombinowanej erytropoetyny) w ciągu 14 dni przed rekrutacją.
• 8. Duża operacja w ciągu 4 tygodni przed pierwszą infuzją leku badawczego, która, w ocenie badacza, spowodowałaby niedopuszczalne ryzyko bezpieczeństwa.
• 9. Objawy klinicznie istotnego krwawienia lub znaczna skłonność do krwawień w ciągu 1 miesiąca przed pierwszą infuzją leku badawczego.
• 10. Alergia lub nadwrażliwość na jakikolwiek składnik GSK5764227 (ADC, przeciwciało, ładunek GSK5757810) lub jego substancje pomocnicze, historia ciężkich alergii (np. wstrząs anafilaktyczny), ciężkich IRRs lub idiosynkrazji na rekombinowane białka ludzkie lub mysie.
• 11. Historia wcześniejszego allogenicznego lub autologicznego przeszczepu szpiku kostnego lub innego przeszczepu narządu stałego.
• 12. Dowody na obecną śródmiąższową chorobę płuc (ILD) lub zapalenie płuc lub historia ILD lub niezakaźnego zapalenia płuc wymagającego wysokich dawek glikokortykosteroidów.
• 13. Historia umiarkowanej do ciężkiej choroby płuc.
• 14. Poważne lub źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, w tym:
• a. Historia przełomu nadciśnieniowego.
• b. Encefalopatia nadciśnieniowa.
• c. Zmiana leków przeciwnadciśnieniowych z powodu złej kontroli ciśnienia krwi w ciągu 2 tygodni przed pierwszą infuzją leku badawczego.
• d. Skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg podczas okresu badań przesiewowych.
• 15. Jakiekolwiek z następujących nieprawidłowości w badaniu serca:
• a. Dowody na obecne klinicznie istotne arytmie lub nieprawidłowości EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok AV III stopnia, blok AV II stopnia, odstęp PR >250 ms).
• b. Czynniki ryzyka przedłużonego QTc lub zdarzeń arytmii, takie jak: niewydolność serca, oporna hipokaliemia, wrodzony zespół długiego QT, rodzinna historia zespołu długiego QT lub niewyjaśniona nagła śmierć jakiegokolwiek bezpośredniego krewnego poniżej 40 roku życia, lub jakiekolwiek leki towarzyszące, które wydłużają odstęp QT.
• c. QTc >450 ms lub >480 ms dla uczestników z blokiem odnogi pęczka Hisa (QTcF może być obliczona przez maszynę lub ręcznie odczytana).
• d. Znane obniżenie frakcji LVEF <50%.
• 16. Ciężkie, niekontrolowane lub aktywne zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym, ale nie ograniczając się do:
• a. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą infuzją leku badawczego.
• b. Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą infuzją leku badawczego, niekontrolowana standardową terapią.
• c. Niewydolność serca (niewydolność serca klasy III lub IV według NYHA) w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą infuzją leku badawczego.
• d. Udar mózgu lub przemijający atak niedokrwienny w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą infuzją leku badawczego.
• e. Historia klinicznie istotnej (określonej przez badacza) arytmii przedsionkowej, niekontrolowanej standardową terapią.
• f. Historia klinicznie istotnej (określonej przez badacza) arytmii komorowej lub wystąpienie jakiejkolwiek klinicznie istotnej arytmii komorowej podczas badań przesiewowych.
• g. Poważne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętniczo-żylne (takie jak zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna itp.) w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą infuzją leku badawczego (z wyjątkiem wszczepialnego portu żylnego, zakrzepicy związanej z cewnikiem lub zakrzepicy żył powierzchownych, które nie są uważane za "poważną" chorobę zakrzepowo-zatorową).
• 17. Znane aktywne choroby zakaźne wymagające leczenia ogólnoustrojowego lub znane zakażenie HIV. Nie jest wymagane aktywne badanie przesiewowe w kierunku aktywnych chorób zakaźnych.
• 18. Udokumentowana obecność HBsAg, przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HbcAb) lub przeciwciała przeciwko powierzchni wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAb) (z wyjątkiem obecności HbsAb przypisywanej wcześniejszemu szczepieniu) podczas badań przesiewowych lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą infuzją interwencji badawczej.
• 19. Dodatni wynik testu na przeciwciała HCV podczas badań przesiewowych lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą infuzją interwencji badawczej. UWAGA: Uczestnicy z dodatnim wynikiem testu na przeciwciała HCV z powodu wcześniej wyleczonej choroby mogą być włączeni, jeśli uzyskają potwierdzający ujemny test RNA HCV i uczestnik spełnia pozostałe kryteria wejścia.
• 20. Dodatni wynik testu RNA HCV podczas badań przesiewowych lub w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą infuzją interwencji badawczej. UWAGA: Test RNA HCV jest opcjonalny, a uczestnicy z ujemnym testem na przeciwciała HCV nie są zobowiązani do poddania się również testowi RNA HCV.
• 21. Marskość wątroby lub obecna niestabilna choroba wątroby lub dróg żółciowych (określona przez badacza) zdefiniowana obecnością wodobrzusza, encefalopatii, zaburzeń krzepnięcia, hipoalbuminemii, żylaków przełyku/żołądka lub utrzymującej się żółtaczki (dopuszczalne są osoby ze stabilną nie marską przewlekłą chorobą wątroby [w tym z zespołem Gilberta lub bezobjawowymi kamieniami żółciowymi] lub zajęciem wątrobowo-żółciowym przez nowotwór).
• 22. Historia choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 2 lat przed badaniami przesiewowymi (osoby z wcześniejszą historią choroby autoimmunologicznej muszą być omówione z monitorem medycznym; terapia zastępcza nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego [np. hormon tarczycy na autoimmunologiczne zapalenie tarczycy lub insulina nie są wykluczające]).
• 23. Jakikolwiek aktywny stan nerek (np. konieczność dializ lub jakikolwiek inny znaczący stan nerek, który mógłby wpłynąć na bezpieczeństwo uczestnika [dopuszczalna jest niedrożność nerek skutecznie leczona stentowaniem]).
• 24. Niezdolność do przestrzegania zdefiniowanego w protokole harmonogramu działań, w tym wymagań dotyczących okresu obserwacji badania, procedur badawczych, ograniczeń i wymagań określonych przez badacza.
• 25. Znane szczepienie lub nadwrażliwość dowolnego stopnia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą infuzją leku badawczego.
• 26. Otrzymał jakąkolwiek żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą infuzją leku badawczego.
• 27. Jest w ciąży lub karmi piersią.
• 28. Oddał krew lub produkty krwiopochodne w ilości przekraczającej 500 ml (około 1 pinta) w ciągu 1 miesiąca przed pierwszą infuzją interwencji badawczej.