Eine Phase 0/1-Studie mit einer Expansionsphase von GSK5764227, einem B7-H3-zielgerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), bei Patienten mit rezidivierendem Grad-4-Gliom und Patienten mit Hirnmetastasen

Einschlusskriterien:

• 1. Diagnose: (a) GBM gemäß WHO-Kriterien 2021, die nach oder während der Standardtherapie, einschließlich maximal sicherer Resektion (Biopsie erlaubt, wenn Resektion als unsicher eingestuft wurde) und simultaner Radiochemotherapie, progredient sind; ODER (b) Hirnmetastasen, die eine chirurgische Resektion erfordern, ob behandelt oder unbehandelt, und müssen nach Einschätzung des behandelnden Onkologen eine gut kontrollierte systemische Erkrankung oder NED (keine Hinweise auf Erkrankung) außer den Hirnmetastasen aufweisen.
• 2. Verfügt über archiviertes oder biopsiertes Hirntumorgewebe.
• 3. Hat messbare Erkrankung (präoperativ), definiert als mindestens eine kontrastmittelaufnehmende Läsion mit zwei senkrechten Messungen von mindestens 1 cm.
• 4. Alter ≥18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• 5. Hat einen Performance-Status von ≤2 auf der ECOG-Skala.
• 6. Hat eine adäquate Knochenmark- und Organfunktion, definiert durch folgende Laborwerte (bewertet durch das lokale Labor für die Eignung):
• Adäquate Knochenmarkfunktion: Absolute Neutrophilenzahl ≥1500/µL (≥1,5 x 10⁹/L), Thrombozyten (zum Zeitpunkt der Operation) ≥100.000/µL (≥100 x 10⁹/L), Hämoglobin ≥9,0 g/dL oder ≥5,6 mmol/L (Kriterien müssen ohne Erythropoetin-Abhängigkeit und ohne pRBC-Transfusion innerhalb der letzten 2 Wochen erfüllt sein.)
• Adäquate Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤1,5x obere Normgrenze (ULN) (Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom mit Gesamtbilirubin >1,5x ULN und direktem Bilirubin ≤1,5x ULN sind zugelassen.), AST (SGOT) ≤2,5x institutionelle ULN, ALT (SGPT) ≤2,5x institutionelle ULN (Teilnehmer mit Lebermetastasen mit ALT ≤5x ULN sind zugelassen.)
• Adäquate Nierenfunktion: eGFR ≥50 mL/min/1,73 m² (Berechnet als individuelle eGFR mit der CKD-EPI-Formel [2021]); Wenn gemessene oder berechnete GFR (z.B. Kreatinin-Clearance; mGFR) erforderlich oder verwendet wird: ≥60 mL/min
• Adäquate Stoffwechselfunktion: Albumin ≥2,8 g/dL
• Adäquate Gerinnung: INR oder PT und aPTT ≤1,5x ULN
• 7. Für Frauen im gebärfähigen Alter: (a) Muss vor Beginn der Studienbehandlung (innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Infusion) einen bestätigten negativen Serum-Schwangerschaftstest (β-hCG) haben; in seltenen Fällen, in denen hCG ohne Schwangerschaft erhöht vermutet wird (z.B. aufgrund eines hCG-produzierenden Tumors), muss ein Ultraschall durchgeführt werden, um eine mögliche Schwangerschaft auszuschließen. (b) Muss mindestens 28 Tage vor der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmethode (mit einer Versagerrate von <1% pro Jahr und geringer Benutzerabhängigkeit) anwenden und zustimmen, eine solche Methode während der Studienteilnahme und für zusätzliche 8 Monate nach der letzten Studienmedikamentengabe zu verwenden. (c) Stimmt zu, ab dem Screening, während der Studienteilnahme und für 8 Monate nach der letzten Studienmedikamentengabe nicht zu stillen. (d) Stimmt zu, ab dem Screening, während der Studienteilnahme und für 8 Monate nach der letzten Studienmedikamentengabe keine Eizellen (Ova, Oozyten) zum Zweck der Fortpflanzung zu spenden.
• 8. Für Frauen, die nicht mehr gebärfähig sind, besteht aufgrund chirurgischer, chemischer oder natürlicher Menopause keine Gebärfähigkeit mehr.
• 9. Für Männer: (a) Stimmt zu, ab dem Screening, während der Studienteilnahme und für 5 Monate nach der letzten Studienmedikamentengabe kein Sperma zu spenden. (b) Enthält sich heterosexuellen Geschlechtsverkehrs als bevorzugte und übliche Lebensweise (langfristig und konsequent enthaltsam) und stimmt zu, ab dem Screening, während der Studienteilnahme und für 5 Monate nach der letzten Studienmedikamentengabe enthaltsam zu bleiben; ODER Muss ein Kondom verwenden und seine Partnerin muss zusätzlich eine hochwirksame Verhütungsmethode (mit einer Versagerrate von <1% pro Jahr und geringer Benutzerabhängigkeit) ab dem Screening, während der Studienteilnahme und für 5 Monate nach der letzten Studienmedikamentengabe anwenden.
• 10. Stimmt zu, während der gesamten Studiendauer Lebensstilüberlegungen einzuhalten.
• 11. In der Lage und bereit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Verfahren einzuhalten.
• 12. Versteht das Aufklärungsdokument und hat freiwillig zugestimmt, durch Abgabe einer schriftlichen Einwilligung (persönlich oder über gesetzliche Vertreter und gegebenenfalls Zustimmung) teilzunehmen. Die schriftliche Einwilligung für das Protokoll muss vor allen Screening-Verfahren eingeholt werden. Wenn die Einwilligung nicht schriftlich ausgedrückt werden kann, muss sie formal dokumentiert und bezeugt werden, idealerweise über einen unabhängigen vertrauenswürdigen Zeugen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Hinweise auf leptomeningeale Metastasierung oder Rückenmarkskompression.
• 2. Kann keine MRT des Gehirns mit IV-Kontrastmittel durchführen lassen.
• 3. Bekannte aktive systemische bakterielle Infektion (erforderlich IV-Antibiotika oder Fieber >38,5°C zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns), Pilzinfektion oder nachweisbare Virusinfektion (wie bekannte HIV-Positivität oder mit bekannter aktiver Hepatitis B oder C [z.B. Hepatitis B-Oberflächenantigen positiv] (Screening auf Virusinfektionen ist für die Einschreibung nicht erforderlich).
• 4. Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Infusion des Studienmedikaments, einschließlich, aber nicht beschränkt auf infektiöse Komplikationen, Bakteriämie, schwere Pneumonie behandelt mit IV-Antibiotika für ≥2 Wochen; aktive Infektionen mit therapeutischen IV-Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Infusion des Studienmedikaments. (Personen, die prophylaktische Antibiotika erhalten oder erhalten haben [z.B. Prophylaxe gegen Harnwegsinfektionen], sind erlaubt).
• 5. Bekannte andere gleichzeitige schwere psychiatrische und/oder eine unkontrollierte medizinische Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfers inakzeptable Sicherheitsrisiken verursachen, die Teilnahme an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Compliance mit dem Protokoll beeinträchtigen würde.
• 6. Hat unbehandelte Toxizitäten von vorheriger Therapie größer als NCI-CTCAE v5 Grad 1 zum Zeitpunkt des Behandlungsbeginns (Ausnahmen: Alopezie, Hörverlust, Vitiligo, mit Substitutionstherapie behandelte Endokrinopathie, Grad-2-Neuropathie und alle chronischen Grad-2-Toxizitäten nach Rücksprache mit dem Hauptprüfer).
• 7. Hat Behandlung mit einem der folgenden erhalten:
• a. Orlotamab, Enoblituzumab, I-Dxd oder andere B7-H3-zielgerichtete Wirkstoffe.
• b. Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Infusion des Studienmedikaments.
• c. Zytostatische Chemotherapie oder Antikrebsmittel innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Infusion des Studienmedikaments.
• d. Monoklonaler Antikörper innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Infusion des Studienmedikaments.
• e. Immunsuppressiva innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Infusion des Studienmedikaments oder benötigt langfristige (30 Tage oder länger) Glukokortikoidtherapie. HINWEIS: Eine stabile oder reduzierte Tagesdosis von 8 mg Dexamethason zur Behandlung von GBM-bedingtem Ödem und damit verbundenen Symptomen innerhalb von 14 Tagen vor der Dosierung ist erlaubt; jedoch ist zusätzliches wöchentliches CBC-Monitoring während der gleichzeitigen Verabreichung von Dexamethason mit GSK5764227 erforderlich, wie im SoA dargelegt (siehe Abschnitt 1.3). HINWEIS: Niedrig dosierte Kortikosteroide (Prednison ≤10 mg/Tag oder Äquivalent) können verabreicht werden, und die Verwendung von inhalierten oder topischen Steroiden und prophylaktischen Kortikosteroiden für Verfahren ist erlaubt.
• f. Starke/moderate Inhibitoren von CYP3A4, CYP2D6, P-gp oder BCRP innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Infusion des Studienmedikaments; oder muss die Behandlung mit diesen Medikamenten fortsetzen (sollte mindestens 14 Tage vor der ersten Studieninfusion abgesetzt werden).
• g. Transfusion von Blutprodukten (einschließlich Thrombozyten oder Erythrozyten) oder Verabreichung von koloniestimulierenden Faktoren (einschließlich G-CSF, Granulozyten-Makrophagen-Koloniestimulierender Faktor oder rekombinantem Erythropoetin) innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
• 8. Große Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Infusion des Studienmedikaments, die nach Einschätzung des Prüfers inakzeptable Sicherheitsrisiken verursachen würde.
• 9. Klinisch signifikante Blutungsymptome oder signifikante Blutungsneigung innerhalb von 1 Monat vor der ersten Infusion des Studienmedikaments.
• 10. Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eine Komponente von GSK5764227 (ADC, Antikörper, Wirkstoff GSK5757810) oder seine Hilfsstoffe, Vorgeschichte schwerer Allergien (z.B. anaphylaktischer Schock), schwerer IRRs oder Idiosynkrasie gegenüber rekombinanten humanisierten oder Mausproteinen.
• 11. Vorgeschichte von allogener oder autologer Knochenmarktransplantation oder anderer solider Organtransplantation.
• 12. Hat Hinweise auf aktuelle interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis oder Vorgeschichte von ILD oder nicht-infektiöser Pneumonitis, die hochdosierte Glukokortikoide erforderte.
• 13. Vorgeschichte von mittelschwerer bis schwerer Lungenerkrankung.
• 14. Hat schwere oder schlecht kontrollierte Hypertonie, einschließlich:
• a. Vorgeschichte von hypertensiver Krise.
• b. Hypertensive Enzephalopathie.
• c. Anpassung von Antihypertensiva aufgrund schlechter Blutdruckkontrolle innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Infusion des Studienmedikaments.
• d. Systolischer Blutdruck ≥160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥100 mmHg während der Screening-Periode.
• 15. Hat eine der folgenden kardialen Untersuchungsauffälligkeiten:
• a. Hinweise auf aktuell klinisch signifikante Arrhythmien oder EKG-Abnormalitäten (z.B. kompletter Linksschenkelblock, AV-Block dritten Grades, AV-Block zweiten Grades, PR-Intervall >250 ms).
• b. Risikofaktoren für verlängertes QTc oder Arrhythmieereignisse, wie: Herzinsuffizienz, refraktäre Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, familiäre Vorgeschichte von Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod eines direkten Verwandten unter 40 Jahren oder begleitende Medikamente, die das QT-Intervall verlängern.
• c. Hat QTc >450 ms oder >480 ms für Teilnehmer mit Schenkelblock (QTcF kann maschinell berechnet oder manuell überprüft werden).
• d. Bekannte reduzierte LVEF-Fraktion <50%.
• 16. Hat schwere, unkontrollierte oder aktive kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• a. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Infusion des Studienmedikaments.
• b. Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Infusion des Studienmedikaments, nicht kontrolliert durch Standardtherapie.
• c. Kongestive Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Infusion des Studienmedikaments.
• d. Zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Infusion des Studienmedikaments.
• e. Vorgeschichte von klinisch signifikanter (nach Einschätzung des Prüfers) atrialer Arrhythmie, nicht kontrolliert durch Standardtherapie.
• f. Vorgeschichte von klinisch signifikanter (nach Einschätzung des Prüfers) ventrikulärer Arrhythmie oder Auftreten jeglicher klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmie während des Screenings.
• g. Schwere arteriovenöse thromboembolische Ereignisse (wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, etc.) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Infusion des Studienmedikaments (ausgenommen implantierbare Venenport-, katheterbedingte Thrombosen oder oberflächliche Venenthrombosen, die nicht als "schwere" Thromboembolien gelten).
• 17. Bekannte aktive Infektionskrankheiten, die systemische Behandlung erfordern, oder bekannte HIV-Infektion. Kein aktives Screening auf aktive Infektionskrankheiten erforderlich.
• 18. Hat dokumentiertes Vorhandensein von HBsAg, Hepatitis-B-Core-Antikörper (HbcAb) oder Hepatitis-B-Oberflächenantikörper (HbsAb) (außer Vorhandensein von HbsAb aufgrund früherer Impfung) beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Infusion der Studienintervention.
• 19. Hat ein positives HCV-Antikörpertestergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Infusion der Studienintervention. HINWEIS: Teilnehmer mit positivem HCV-Antikörpertest aufgrund früherer ausgeheilter Erkrankung können eingeschlossen werden, wenn ein bestätigender negativer HCV-RNA-Test vorliegt und der Teilnehmer ansonsten die Einschlusskriterien erfüllt.
• 20. Hat ein positives HCV-RNA-Testergebnis beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Infusion der Studienintervention. HINWEIS: Der HCV-RNA-Test ist optional, und Teilnehmer mit negativem HCV-Antikörpertest müssen nicht ebenfalls einen HCV-RNA-Test durchführen lassen.
• 21. Hat Zirrhose oder aktuelle instabile Leber- oder Gallenerkrankung (nach Einschätzung des Prüfers), definiert durch Vorhandensein von Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus-/Magenvarizen oder persistierendem Ikterus (Personen mit stabiler nicht-zirrhotischer chronischer Lebererkrankung [einschließlich Gilbert-Syndrom oder asymptomatischen Gallensteinen] oder hepatobiliärer Beteiligung der Malignität sind erlaubt).
• 22. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankung, die systemische Behandlungen in den 2 Jahren vor dem Screening erforderte (Personen mit früherer Autoimmunerkrankung müssen mit dem Medical Monitor besprochen werden; Substitutionstherapie gilt nicht als systemische Therapie [z.B. Schilddrüsenhormon für Autoimmunthyreoiditis oder Insulin sind nicht ausschließend]).
• 23. Hat eine aktive Nierenerkrankung (z.B. Dialysepflicht oder andere signifikante Nierenerkrankung, die die Sicherheit des Teilnehmers beeinträchtigen könnte [renale Obstruktion, die erfolgreich durch Stenting behandelt wurde, ist erlaubt]).
• 24. Kann sich nicht an die protokollierte Aktivitätenplanung halten, einschließlich Anforderungen für die Nachbeobachtungsperiode der Studie, Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen nach Einschätzung des Prüfers.
• 25. Bekannte Impfung oder Überempfindlichkeit jeglichen Grades innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Infusion des Studienmedikaments.
• 26. Hat einen Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Infusion des Studienmedikaments erhalten.
• 27. Ist schwanger oder stillend.
• 28. Hat Blut oder Blutprodukte im Überschuss von 500 ml (etwa 1 Pint) innerhalb von 1 Monat vor der ersten Infusion der Studienintervention gespendet.