Een fase 0/1 klinische studie met een expansiefase van GSK5764227, een B7-H3-gericht antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC), bij patiënten met recidiverend graad 4 glioom en patiënten met hersenmetastasen

Inclusiecriteria:

• 1. Gediagnosticeerd met: (a) GBM volgens de WHO-criteria van 2021, die zijn geprogressieerd tijdens of na standaardzorgtherapie, inclusief maximale veilige resectie (biopsie toegestaan als resectie als onveilig werd beschouwd) en gelijktijdige chemoradiotherapie; OF (b) Hersenmetastasen die chirurgische resectie vereisen, al dan niet behandeld, en moet goed gecontroleerde systemische ziekte of NED hebben anders dan de hersenmetastasen, naar mening van de primaire oncoloog van de patiënt.
• 2. Heeft archief- of biopsieweefsel van hersentumoren beschikbaar.
• 3. Heeft meetbare ziekte (preoperatief) gedefinieerd als ten minste één contrastversterkende laesie met twee loodrechte metingen van ten minste 1 cm.
• 4. Leeftijd ≥18 jaar op moment van toestemming.
• 5. Heeft een prestatiestatus van ≤2 op de ECOG-schaal.
• 6. Heeft adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden (zoals beoordeeld door het lokale laboratorium voor geschiktheid):
• Adequate beenmergfunctie: Absolute neutrofielentelling ≥1500/µL (≥1,5 x 109/L), Bloedplaatjes (op moment van operatie) ≥100.000/µL (≥100 x 109/L), Hemoglobine ≥9,0 g/dL of ≥5,6 mmol/L (Criteria moeten worden gehaald zonder erytropoëtine-afhankelijkheid en zonder pRBC-transfusie binnen de afgelopen 2 weken.)
• Adequate leverfunctie: Totaal bilirubine ≤1,5x ULN (Deelnemers met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine >1,5x ULN en direct bilirubine ≤1,5x ULN zijn toegestaan.), AST (SGOT) ≤2,5x institutionele ULN, ALT (SGPT) ≤2,5x institutionele ULN (Deelnemers met levermetastasen met ALT ≤5x ULN zijn toegestaan.)
• Adequate nierfunctie: eGFR ≥50 mL/min/1,73 m2 (Berekend als geïndividualiseerde eGFR met de CKD-EPI-formule [2021]); Indien gemeten of berekende GFR (bijv. creatinineklaring; mGFR) vereist of gebruikt is: ≥60 mL/min
• Adequate metabole functie: Albumine ≥2,8 g/dL
• Adequate stolling: INR of PT en aPTT ≤1,5x ULN
• 7. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: (a) Moet een bevestigde negatieve serumzwangerschapstest (β-hCG) hebben voor aanvang van de studiebehandeling (binnen 24 uur voor de eerste infusie); in zeldzame gevallen waarin wordt vermoed dat hCG verhoogd is zonder zwangerschap (bijv. door een tumor die hCG produceert), moet een echo worden uitgevoerd om mogelijke zwangerschap uit te sluiten. (b) Moet een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (met een faalpercentage van <1% per jaar en lage gebruikersafhankelijkheid) gedurende ten minste 28 dagen voor de behandeling, en instemmen met het gebruik van een dergelijke methode tijdens deelname aan de studie en gedurende een extra 8 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel. (c) Stemt ermee in niet te gaan borstvoeding geven vanaf screening, tijdens deelname aan de studie en gedurende 8 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel. (d) Stemt ermee in geen eicellen (eicellen, oöcyten) te doneren voor reproductiedoeleinden vanaf screening, tijdens deelname aan de studie en gedurende 8 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel.
• 8. Voor vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn, is niet langer in de vruchtbare leeftijd vanwege chirurgische, chemische of natuurlijke menopauze.
• 9. Voor mannen: (a) Stemt ermee in geen sperma te doneren vanaf screening, tijdens deelname aan de studie en gedurende 5 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel. (b) Onthoudt zich van heteroseksuele geslachtsgemeenschap als hun voorkeur en gebruikelijke levensstijl (langdurig en aanhoudend onthoudend) en stemt ermee in zich te onthouden vanaf screening, tijdens deelname aan de studie en gedurende 5 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel; OF Moet een mannencondoom gebruiken en hun vrouwelijke partner moet een extra zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken (met een faalpercentage van <1% per jaar en lage gebruikersafhankelijkheid) vanaf screening, tijdens deelname aan de studie en gedurende 5 maanden na de laatste toediening van het studiegeneesmiddel.
• 10. Stemt ermee in zich te houden aan Leefstijloverwegingen gedurende de hele studieduur.
• 11. In staat en bereid om zich te houden aan geplande bezoeken, behandelplannen, laboratoriumtests en andere procedures.
• 12. Begrijpt het geïnformeerde toestemmingsdocument en heeft vrijwillig ingestemd met deelname door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven (persoonlijk of via wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger(s), en instemming indien van toepassing). Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het protocol moet worden verkregen vóór enige screeningprocedures. Indien toestemming niet schriftelijk kan worden uitgedrukt, moet deze formeel worden gedocumenteerd en gewaardeerd, bij voorkeur via een onafhankelijke vertrouwde getuige.

Exclusiecriteria:

• 1. Bewijs van leptomeningeale metastase of compressie van het ruggenmerg.
• 2. Niet in staat om een MRI van de hersenen met IV-contrast te ondergaan.
• 3. Bekende actieve systemische bacteriële infectie (IV-antibiotica vereist of koorts >38,5°C op moment van starten studiebehandeling), schimmelinfectie of detecteerbare virale infectie (zoals bekende humaan immunodeficiëntievirus-positiviteit of met bekende actieve hepatitis B of C [bijvoorbeeld hepatitis B-oppervlakteantigeen positief] (screening op virale infectie is niet vereist voor inclusie).
• 4. Ernstige infecties binnen 4 weken voor de eerste infusie van het studiegeneesmiddel, inclusief maar niet beperkt tot infectieuze complicaties, bacteriëmie, ernstige pneumonie behandeld met IV-antibiotica gedurende ≥2 weken; actieve infecties met therapeutische IV-antibiotica binnen 2 weken voor de eerste infusie van het studiegeneesmiddel. (Individuen die profylactische antibiotica ontvangen of hebben ontvangen [bijv. profylaxe tegen urineweginfecties] zijn toegestaan).
• 5. Bekende andere gelijktijdige ernstige psychiatrische en/of een ongecontroleerde medische aandoening die, naar oordeel van de onderzoeker, onacceptabele veiligheidsrisico's zou veroorzaken, deelname aan de klinische studie zou contra-indiceren of de naleving van het protocol zou compromitteren.
• 6. Heeft onopgeloste toxiciteiten van eerdere therapie groter dan NCI-CTCAE v5 Graad 1 op het moment van starten studiebehandeling (uitzonderingen zijn: alopecia, gehoorverlies, vitiligo, endocrinopathie beheerd met vervangingstherapie, Graad 2 neuropathie en chronische Graad 2 toxiciteiten na overleg met de hoofdonderzoeker).
• 7. Heeft behandeling ontvangen met een van de volgende:
• a. Orlotamab, enoblituzumab, I-Dxd of andere B7-H3-gestuurde middelen.
• b. Onderzoeksmiddel binnen 4 weken voor de eerste infusie van het studiegeneesmiddel.
• c. Cytotoxische chemotherapie of antikankergeneesmiddelen binnen 14 dagen voor de eerste infusie van het studiegeneesmiddel.
• d. Monoklonaal antilichaam binnen 28 dagen voor de eerste infusie van het studiegeneesmiddel.
• e. Immunosuppressiva binnen 30 dagen voor de eerste infusie van het studiegeneesmiddel, of vereist langdurige (30 dagen of langer) glucocorticoïdtherapie. OPMERKING: Een stabiele of verlaagde dagelijkse dosis van 8 mg dexamethason voor beheersing van GBM-gerelateerd oedeem en de daarmee gepaard gaande symptomen binnen 14 dagen voor dosering is toegestaan; echter, aanvullende wekelijkse CBC-monitoring is vereist tijdens gelijktijdige toediening van dexamethason met GSK5764227, zoals uiteengezet in de SoA (zie sectie 1.3). OPMERKING: Lage doses corticosteroïden (prednison ≤10 mg/dag of equivalent) mogen worden toegediend en gebruik van geïnhaleerde of topische steroïden en profylactische corticosteroïden voor procedures zijn toegestaan.
• f. Sterke/matige remmers van CYP3A4, CYP2D6, P-gp of BCRP, binnen 7 dagen voor de eerste infusie van het studiegeneesmiddel; of moet behandeling met deze geneesmiddelen voortzetten (moet ten minste 14 dagen voor de eerste studie-infusie worden gestaakt).
• g. Transfusie van bloedproducten (inclusief bloedplaatjes of rode bloedcellen) of toediening van koloniestimulerende factoren (inclusief G-CSF, granulocyt-macrofaag koloniestimulerende factor of recombinant erytropoëtine) binnen 14 dagen voor inclusie.
• 8. Grote operatie binnen 4 weken voor de eerste infusie van het studiegeneesmiddel die, naar oordeel van de onderzoeker, onacceptabele veiligheidsrisico's zou veroorzaken.
• 9. Klinisch significante bloedsymptomen of significante bloedingneiging binnen 1 maand voor de eerste infusie van het studiegeneesmiddel.
• 10. Allergie of overgevoeligheid voor enig onderdeel van GSK5764227 (ADC, antilichaam, lading GSK5757810) of de hulpstoffen, geschiedenis van ernstige allergieën (bijv. anafylactische shock), ernstige IRRs of idiosyncrasie voor recombinant gehumaniseerde of muizen-eiwitten.
• 11. Geschiedenis van eerdere allogene of autologe beenmergtransplantatie of andere solide orgaantransplantatie.
• 12. Heeft bewijs van huidige ILD of pneumonitis, of geschiedenis van ILD of niet-infectieuze pneumonitis die hoge doses glucocorticoïden vereist.
• 13. Geschiedenis van matige tot ernstige longziekte.
• 14. Heeft ernstige of slecht gecontroleerde hypertensie inclusief:
• a. Geschiedenis van hypertensieve crisis.
• b. Hypertensieve encefalopathie.
• c. Aanpassing van antihypertensiva vanwege slechte bloeddrukcontrole binnen 2 weken voor de eerste infusie van het studiegeneesmiddel.
• d. Systolische bloeddruk ≥160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥100 mmHg tijdens de screeningsperiode.
• 15. Heeft een van de volgende cardiale onderzoekafwijkingen:
• a. Bewijs van huidige klinisch significante aritmieën of ECG-afwijkingen (bijv. volledig linker bundeltakblok, derdegraads AV-blok, tweedegraads AV-blok, PR-interval >250 msec).
• b. Risicofactoren van verlengde QTc of aritmiegebeurtenissen, zoals: hartfalen, refractaire hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden van enige directe familielid onder 40 jaar oud, of gelijktijdige medicatie die het QT-interval verlengt.
• c. Heeft QTc >450 msec of >480 msec voor deelnemers met bundeltakblok (QTcF kan machine-berekend of handmatig overgelezen zijn).
• d. Bekende verminderde LVEF-fractie <50%.
• 16. Heeft ernstige, ongecontroleerde of actieve cardiovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot:
• a. Myocardinfarct binnen 6 maanden voor de eerste infusie van het studiegeneesmiddel.
• b. Onstabiele angina binnen 6 maanden voor de eerste infusie van het studiegeneesmiddel, niet gecontroleerd door standaardzorgtherapie.
• c. Congestief hartfalen (NYHA Klasse III of IV congestief hartfalen) binnen 6 maanden voor de eerste infusie van het studiegeneesmiddel.
• d. Cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voor de eerste infusie van het studiegeneesmiddel.
• e. Geschiedenis van klinisch significante (zoals bepaald door de onderzoeker) atriale aritmie, niet gecontroleerd door standaardzorgtherapie.
• f. Geschiedenis van klinisch significante (zoals bepaald door de onderzoeker) ventriculaire aritmie, of optreden van enige klinisch significante ventriculaire aritmie tijdens screening.
• g. Ernstige arterioveneuze trombo-embolische gebeurtenissen (zoals diepe veneuze trombose, longembolie, etc.) binnen 3 maanden voor de eerste infusie van het studiegeneesmiddel (behalve voor implanteerbare veneuze poort, katheter-gerelateerde trombose of oppervlakkige veneuze trombose, die niet als "ernstige" trombo-embolie worden beschouwd).
• 17. Bekende actieve infectieziekten die systemische behandeling vereisen of bekend HIV. Geen actieve screening nodig voor actieve infectieziekten.
• 18. Heeft gedocumenteerde aanwezigheid HBsAg, hepatitis B-kernantilichaam (HbcAb) of hepatitis B-oppervlakteantilichaam (HbsAb) (behalve voor aanwezigheid van HbsAb toe te schrijven aan eerdere vaccinatie) bij screening of binnen 3 maanden voor de eerste infusie van de studie-interventie.
• 19. Heeft een positieve HCV-antilichaamtestuitslag bij screening of binnen 3 maanden voor de eerste infusie van de studie-interventie. OPMERKING: Deelnemers met een positieve HCV-antilichaamtestuitslag vanwege eerder opgeloste ziekte kunnen worden geïncludeerd als een bevestigende negatieve HCV-RNA-test wordt verkregen en de deelnemer verder voldoet aan de inclusiecriteria.
• 20. Heeft een positieve HCV-RNA-testuitslag bij screening of binnen 3 maanden voor de eerste infusie van de studie-interventie. OPMERKING: De HCV-RNA-test is optioneel, en deelnemers met een negatieve HCV-antilichaamtest hoeven ook geen HCV-RNA-test te ondergaan.
• 21. Heeft cirrose of huidige onstabiele lever- of galwegziekte (zoals bepaald door de onderzoeker) gedefinieerd door de aanwezigheid van ascites, encefalopathie, coagulopathie, hypoalbuminemie, oesofageale/maagvarices of aanhoudende geelzucht (individuen met stabiele niet-cirrotische chronische leverziekte [inclusief syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen] of hepatobiliaire betrokkenheid van maligniteit zijn toegestaan).
• 22. Geschiedenis van auto-immuunziekte die systemische behandelingen vereiste in de 2 jaar voorafgaand aan screening (individuen met eerdere geschiedenis van auto-immuunziekte moeten worden besproken met de Medical Monitor; vervangingstherapie wordt niet beschouwd als een vorm van systemische therapie [bijv. schildklierhormoon voor auto-immuun thyroïditis of insuline is niet uitsluitend]).
• 23. Heeft enige actieve nieraandoening (bijv. behoefte aan dialyse, of enige andere significante nieraandoening die de veiligheid van de deelnemer zou kunnen beïnvloeden [nierobstructie succesvol beheerd door stenten is toegestaan]).
• 24. Is niet in staat zich te houden aan het protocol-gedefinieerde Schema van Activiteiten, inclusief vereisten voor de Follow-up Periode van de studie, studieprocedures, beperkingen en vereisten zoals bepaald door de onderzoeker.
• 25. Bekende vaccinatie of overgevoeligheid van enig niveau binnen 4 weken voor de eerste infusie van het studiegeneesmiddel.
• 26. Heeft enig levend vaccin ontvangen binnen 30 dagen voor de eerste infusie van het studiegeneesmiddel.
• 27. Is zwanger of geeft borstvoeding.
• 28. Heeft bloed of bloedproducten gedoneerd in overmaat van 500 mL (ongeveer 1 pint) binnen 1 maand voor de eerste infusie van de studie-interventie.