一项针对GSK5764227（一种靶向B7-H3的抗体药物偶联物）的0/1期临床试验及扩展阶段研究，对象为复发性4级胶质瘤患者和脑转移患者

纳入标准：

• 1. 确诊为以下情况之一：(a) 根据2021年WHO标准诊断为GBM，且在标准治疗（包括最大安全切除[若切除不安全则允许活检]和同步放化疗）期间或之后出现进展；或(b) 需要手术切除的脑转移瘤（无论是否接受过治疗），且根据患者主治肿瘤科医生的判断，除脑转移外，患者必须患有控制良好的全身性疾病或无疾病证据（NED）。
• 2. 有可用的存档或活检脑肿瘤组织。
• 3. （术前）有可测量疾病，定义为至少一个对比增强病灶，其两个垂直测量值均至少为1厘米。
• 4. 知情同意时年龄≥18岁。
• 5. ECOG体能状态评分≤2。
• 6. 具有足够的骨髓和器官功能，定义为以下实验室数值（由当地实验室评估以确定资格）：
• 足够的骨髓功能：中性粒细胞绝对计数≥1500/μL（≥1.5 x 10⁹/L），血小板计数（手术时）≥100,000/μL（≥100 x 10⁹/L），血红蛋白≥9.0 g/dL或≥5.6 mmol/L（必须在不依赖促红细胞生成素且过去2周内未输注浓缩红细胞的情况下满足标准。）
• 足够的肝功能：总胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN）（吉尔伯特综合征患者，若总胆红素>1.5倍ULN且直接胆红素≤1.5倍ULN，则允许入组），AST（SGOT）≤2.5倍机构ULN，ALT（SGPT）≤2.5倍机构ULN（肝转移患者，若ALT≤5倍ULN，则允许入组。）
• 足够的肾功能：eGFR≥50 mL/min/1.73 m²（使用CKD-EPI公式[2021]计算个体化eGFR）；如果需要或使用测量或计算的GFR（例如肌酐清除率；mGFR）：≥60 mL/min
• 足够的代谢功能：白蛋白≥2.8 g/dL
• 足够的凝血功能：INR或PT和aPTT≤1.5倍ULN
• 7. 对于有生育潜力的女性：(a) 必须在开始研究治疗前（首次输注24小时内）确认血清妊娠试验（β-hCG）为阴性；在极少数情况下，如果怀疑hCG升高并非由于妊娠（例如，由于肿瘤产生hCG），则必须进行超声检查以排除可能的妊娠。(b) 必须在治疗前至少28天使用高效避孕方法（年失败率<1%且用户依赖性低），并同意在研究参与期间以及末次研究药物给药后额外8个月内使用此类方法。(c) 同意从筛选开始、在研究参与期间以及末次研究药物给药后8个月内不进行母乳喂养。(d) 同意从筛选开始、在研究参与期间以及末次研究药物给药后8个月内不为生殖目的捐献卵子（卵母细胞）。
• 8. 对于无生育潜力的女性，由于手术、化学或自然绝经而不再具有生育潜力。
• 9. 对于男性：(a) 同意从筛选开始、在研究参与期间以及末次研究药物给药后5个月内不捐献精子。(b) 将异性性交禁欲作为其首选和惯常生活方式（长期且持续禁欲），并同意从筛选开始、在研究参与期间以及末次研究药物给药后5个月内保持禁欲；或者必须使用男用避孕套，且其女性伴侣必须从筛选开始、在研究参与期间以及末次研究药物给药后5个月内使用额外的高效避孕方法（年失败率<1%且用户依赖性低）。
• 10. 同意在整个研究期间遵守生活方式注意事项。
• 11. 能够并愿意遵守预定的访视、治疗计划、实验室检查和其他程序。
• 12. 理解知情同意书，并通过签署书面知情同意书（亲自或通过合法授权代表，如适用还需获得同意）自愿同意参与。必须在任何筛选程序前获得方案规定的书面知情同意。如果无法书面表达同意，必须正式记录并由见证人见证，最好通过独立的可信见证人。

排除标准：

• 1. 有软脑膜转移或脊髓压迫的证据。
• 2. 无法接受静脉注射对比剂的脑部MRI检查。
• 3. 已知的活动性全身细菌感染（在开始研究治疗时需要静脉注射抗生素或体温>38.5°C）、真菌感染或可检测到的病毒感染（例如已知人类免疫缺陷病毒阳性，或已知活动性乙型或丙型肝炎[例如乙型肝炎表面抗原阳性] [入组时无需进行病毒感染筛查]）。
• 4. 在研究药物首次输注前4周内发生严重感染，包括但不限于感染性并发症、菌血症、需要静脉注射抗生素治疗≥2周的严重肺炎；在研究药物首次输注前2周内使用治疗性静脉抗生素的活动性感染。（允许正在接受或已接受预防性抗生素[例如预防尿路感染]的个体。）
• 5. 已知同时患有其他严重的心理和/或未受控制的医疗状况，根据研究者的判断，会导致不可接受的安全风险、禁忌参与临床研究或损害对方案的依从性。
• 6. 在开始研究治疗时，既往治疗引起的任何未消退的毒性大于NCI-CTCAE v5 1级（例外情况包括：脱发、听力损失、白癜风、通过替代疗法控制的内分泌病、2级神经病变，以及经与主要研究者讨论后的任何慢性2级毒性）。
• 7. 曾接受以下任何治疗：
• a. Orlotamab、enoblituzumab、I-Dxd或其他靶向B7-H3的药物。
• b. 在研究药物首次输注前4周内使用过研究性药物。
• c. 在研究药物首次输注前14天内使用过细胞毒性化疗或抗癌药物。
• d. 在研究药物首次输注前28天内使用过单克隆抗体。
• e. 在研究药物首次输注前30天内使用过免疫抑制剂，或需要长期（30天或更长）糖皮质激素治疗。注：允许在研究药物给药前14天内为控制GBM相关水肿及其相关症状而稳定或减少每日剂量至8毫克地塞米松；然而，如方案活动表（SoA）所述（见第1.3节），在地塞米松与GSK5764227联合给药期间，需要每周进行额外的全血细胞计数监测。注：可以给予低剂量皮质类固醇（泼尼松≤10毫克/天或等效剂量），并且允许使用吸入或局部类固醇以及用于手术的预防性皮质类固醇。
• f. 在研究药物首次输注前7天内使用过CYP3A4、CYP2D6、P-gp或BCRP的强/中度抑制剂；或需要继续使用这些药物治疗（应在首次研究输注前至少停药14天）。
• g. 在入组前14天内输注过血液制品（包括血小板或红细胞）或使用过集落刺激因子（包括G-CSF、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子或重组促红细胞生成素）。
• 8. 在研究药物首次输注前4周内进行过大手术，根据研究者的判断，会导致不可接受的安全风险。
• 9. 在研究药物首次输注前1个月内出现临床显著的出血症状或明显的出血倾向。
• 10. 对GSK5764227（ADC、抗体、有效载荷GSK5757810）或其任何成分过敏或超敏，有严重过敏史（例如过敏性休克）、严重IRR史，或对重组人源化或小鼠蛋白有特异反应史。
• 11. 有既往同种异体或自体骨髓移植或其他实体器官移植史。
• 12. 有当前间质性肺病（ILD）或肺炎的证据，或有需要大剂量糖皮质激素治疗的ILD或非感染性肺炎史。
• 13. 有中度至重度肺部疾病史。
• 14. 有严重或控制不佳的高血压，包括：
• a. 高血压危象史。
• b. 高血压脑病。
• c. 在研究药物首次输注前2周内因血压控制不佳而调整抗高血压药物。
• d. 筛选期间收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg。
• 15. 有以下任何心脏检查异常：
• a. 当前有临床意义的心律失常或心电图异常的证据（例如完全性左束支传导阻滞、三度房室传导阻滞、二度房室传导阻滞、PR间期>250毫秒）。
• b. 长QTc或心律失常事件的风险因素，例如：心力衰竭、难治性低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史或任何直系亲属在40岁以下不明原因猝死，或任何延长QT间期的合并用药。
• c. QTc>450毫秒，或束支传导阻滞参与者QTc>480毫秒（QTcF可由机器计算或人工复核）。
• d. 已知左心室射血分数（LVEF）<50%。
• 16. 有严重、未控制或活动性心血管疾病，包括但不限于：
• a. 在研究药物首次输注前6个月内发生心肌梗死。
• b. 在研究药物首次输注前6个月内发生不稳定型心绞痛，且标准治疗未能控制。
• c. 在研究药物首次输注前6个月内发生充血性心力衰竭（NYHA III级或IV级充血性心力衰竭）。
• d. 在研究药物首次输注前6个月内发生脑血管意外或短暂性脑缺血发作。
• e. 有临床意义（由研究者确定）的心房心律失常史，且标准治疗未能控制。
• f. 有临床意义（由研究者确定）的室性心律失常史，或在筛选期间发生任何临床意义的室性心律失常。
• g. 在研究药物首次输注前3个月内发生严重的动静脉血栓栓塞事件（如深静脉血栓、肺栓塞等）（植入式静脉输液港、导管相关血栓或浅表静脉血栓不被视为“严重”血栓栓塞，允许入组）。
• 17. 已知需要全身治疗的活动性传染病或已知HIV感染。无需对活动性传染病进行主动筛查。
• 18. 在筛选时或研究干预首次输注前3个月内，记录存在HBsAg、乙型肝炎核心抗体（HbcAb）或乙型肝炎表面抗体（HbsAb）（既往疫苗接种导致的HbsAb阳性除外）。
• 19. 在筛选时或研究干预首次输注前3个月内，丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测结果阳性。注：如果获得确认性HCV RNA阴性检测结果，且参与者符合其他入组标准，则因既往已治愈疾病导致HCV抗体阳性的参与者可以入组。
• 20. 在筛选时或研究干预首次输注前3个月内，HCV RNA检测结果阳性。注：HCV RNA检测是可选的，HCV抗体检测阴性的参与者无需进行HCV RNA检测。
• 21. 有肝硬化或当前不稳定的肝脏或胆道疾病（由研究者确定），定义为存在腹水、肝性脑病、凝血功能障碍、低白蛋白血症、食管/胃静脉曲张或持续性黄疸（允许患有稳定的非肝硬化性慢性肝病[包括吉尔伯特综合征或无症状胆结石]或恶性肿瘤累及肝胆系统的个体）。
• 22. 在筛选前2年内有需要全身治疗的自身免疫性疾病史（有既往自身免疫性疾病史的个体必须与医学监查员讨论；替代疗法不被视为全身治疗[例如，自身免疫性甲状腺炎的甲状腺激素或胰岛素不排除]）。
• 23. 有任何活动性肾脏疾病（例如需要透析，或任何其他可能影响参与者安全的重要肾脏疾病[成功通过支架置入术处理的肾梗阻允许入组]）。
• 24. 无法遵守方案定义的活动计划表，包括研究的随访期要求、研究程序、限制和要求，由研究者确定。
• 25. 已知在研究药物首次输注前4周内接种过任何疫苗或出现任何级别的超敏反应。
• 26. 在研究药物首次输注前30天内接种过任何活疫苗。
• 27. 怀孕或正在哺乳。
• 28. 在研究干预首次输注前1个月内捐献超过500毫升（约1品脱）的血液或血液制品。