Fáze 0/1 klinického hodnocení s expanzní fází přípravku GSK5764227, protilátky s navázaným cytotoxickým léčivem (ADC) cílené na B7-H3, u pacientů s recidivujícím gliomem 4. stupně a u pacientů s mozkovými metastázami

Kritéria zařazení:

• 1. Diagnóza: (a) GBM podle kritérií WHO 2021, s progresí během nebo po standardní terapii, včetně maximální bezpečné resekce (biopsie je povolena, pokud byla resekce považována za nebezpečnou) a souběžné chemoradioterapie; NEBO (b) Mozkové metastázy vyžadující chirurgickou resekci, léčené nebo neléčené, a musí mít podle názoru primárního onkologa pacienta dobře kontrolované systémové onemocnění nebo NED jiné než mozkové metastázy.
• 2. K dispozici archivovaná nebo bioptická tkáň mozkového nádoru.
• 3. Měřitelné onemocnění (předoperačně) definované jako alespoň jedna kontrastem se zvyšující léze se dvěma kolmými rozměry alespoň 1 cm.
• 4. Věk ≥18 let v době souhlasu.
• 5. Výkonnostní stav ≤2 na stupnici ECOG.
• 6. Dostatečná funkce kostní dřeně a orgánů definovaná následujícími laboratorními hodnotami (hodnoceno místní laboratoří pro způsobilost):
• Dostatečná funkce kostní dřeně: Absolutní počet neutrofilů ≥1500/µL (≥1,5 × 10⁹/L), Trombocyty (v době operace) ≥100 000/µL (≥100 × 10⁹/L), Hemoglobin ≥9,0 g/dL nebo ≥5,6 mmol/L (Kritéria musí být splněna bez závislosti na erytropoetinu a bez transfuze pRBC v předchozích 2 týdnech.)
• Dostatečná jaterní funkce: Celkový bilirubin ≤1,5× ULN (Účastníci s Gilbertovým syndromem s celkovým bilirubinem >1,5× ULN a přímým bilirubinem ≤1,5× ULN budou povoleni.), AST (SGOT) ≤2,5× institucionální ULN, ALT (SGPT) ≤2,5× institucionální ULN (Účastníci s jaterními metastázami s ALT ≤5× ULN budou povoleni.)
• Dostatečná renální funkce: eGFR ≥50 mL/min/1,73 m² (Vypočteno jako individualizovaná eGFR pomocí vzorce CKD-EPI [2021]); Pokud je vyžadováno nebo použito měřené nebo vypočtené GFR (např. clearance kreatininu; mGFR): ≥60 mL/min
• Dostatečná metabolická funkce: Albumin ≥2,8 g/dL
• Dostatečná koagulace: INR nebo PT a aPTT ≤1,5× ULN
• 7. Pro ženy v reprodukčním věku: (a) Musí mít potvrzený negativní těhotenský test ze séra (β-hCG) před zahájením studijní léčby (do 24 hodin od první infuze); ve vzácných případech, kdy je podezření na zvýšený hCG bez těhotenství (např. kvůli nádoru produkujícímu hCG), musí být provedeno ultrazvukové vyšetření k vyloučení možného těhotenství. (b) Musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (s mírou selhání <1 % ročně a nízkou uživatelskou závislostí) alespoň 28 dní před léčbou a souhlasit s používáním takové metody během účasti ve studii a po dobu dalších 8 měsíců po podání poslední dávky studijního léku. (c) Souhlasí s tím, že nebude kojit od screeningu, během účasti ve studii a po dobu 8 měsíců po podání poslední dávky studijního léku. (d) Souhlasí s tím, že nebude darovat vajíčka (ova, oocyty) pro účely reprodukce od screeningu, během účasti ve studii a po dobu 8 měsíců po podání poslední dávky studijního léku.
• 8. Pro ženy mimo reprodukční věk již nejsou v reprodukčním věku z důvodu chirurgické, chemické nebo přirozené menopauzy.
• 9. Pro muže: (a) Souhlasí s tím, že nebude darovat spermie od screeningu, během účasti ve studii a po dobu 5 měsíců po podání poslední dávky studijního léku. (b) Zdržuje se heterosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (zdrženlivý dlouhodobě a trvale) a souhlasí s tím, že zůstane zdrženlivý od screeningu, během účasti ve studii a po dobu 5 měsíců po podání poslední dávky studijního léku; NEBO Musí používat mužský kondom a jejich partnerka musí používat další vysoce účinnou metodu antikoncepce (s mírou selhání <1 % ročně a nízkou uživatelskou závislostí) od screeningu, během účasti ve studii a po dobu 5 měsíců po podání poslední dávky studijního léku.
• 10. Souhlasí s dodržováním životních zásad po celou dobu trvání studie.
• 11. Schopen a ochoten dodržovat plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další procedury.
• 12. Rozumí informovanému souhlasu a dobrovolně souhlasil s účastí tím, že poskytl písemný informovaný souhlas (osobně nebo prostřednictvím zákonného zástupce/zástupců a souhlasu, pokud je to vhodné). Písemný informovaný souhlas s protokolem musí být získán před jakýmikoli screeningovými procedurami. Pokud souhlas nemůže být vyjádřen písemně, musí být formálně zdokumentován a svědkem, ideálně prostřednictvím nezávislého důvěryhodného svědka.

Kritéria vyloučení:

• 1. Důkaz o leptomeningeální metastáze nebo kompresi míchy.
• 2. Neschopnost podstoupit MRI mozku s IV kontrastem.
• 3. Známá aktivní systémová bakteriální infekce (vyžadující IV antibiotika nebo horečku >38,5 °C v době zahájení studijní léčby), plísňová infekce nebo detekovatelná virová infekce (jako je známá pozitivita na virus lidské imunodeficience nebo se známou aktivní hepatitidou B nebo C [například pozitivita na povrchový antigen hepatitidy B] (screening virové infekce není pro zařazení vyžadován).
• 4. Závažné infekce do 4 týdnů před první infuzí studijního léku, včetně, ale ne omezeno na infekční komplikace, bakteriemie, těžká pneumonie léčená IV antibiotiky po dobu ≥2 týdnů; aktivní infekce s terapeutickými IV antibiotiky do 2 týdnů před první infuzí studijního léku. (Jedinci, kteří užívají nebo užívali profylaktická antibiotika [např. profylaxe proti močovým infekcím], jsou povoleni).
• 5. Známý další současný závažný psychiatrický a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle posouzení vyšetřovatele způsobil nepřijatelné bezpečnostní riziko, kontraindikoval účast v klinické studii nebo ohrozil dodržování protokolu.
• 6. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby větší než NCI-CTCAE v5 Stupeň 1 v době zahájení studijní léčby (výjimky zahrnují: alopecii, ztrátu sluchu, vitiligo, endokrinopatii zvládanou substituční terapií, neuropatii stupně 2 a jakékoli chronické toxicity stupně 2 po projednání s hlavním vyšetřovatelem).
• 7. Byla podána léčba s některým z následujících:
• a. Orlotamab, enoblituzumab, I-Dxd nebo jiné látky cílené na B7-H3.
• b. Experimentální látka do 4 týdnů před první infuzí studijního léku.
• c. Cytotoxická chemoterapie nebo protinádorové léky do 14 dnů před první infuzí studijního léku.
• d. Monoklonální protilátka do 28 dnů před první infuzí studijního léku.
• e. Imunosupresiva do 30 dnů před první infuzí studijního léku nebo vyžaduje dlouhodobou (30 dnů nebo déle) glukokortikoidní terapii. POZNÁMKA: Stabilní nebo snížená denní dávka 8 mg dexamethasonu pro zvládání otoku souvisejícího s GBM a jeho přidružených příznaků do 14 dnů před podáním je povolena; nicméně je vyžadováno další týdenní monitorování CBC během souběžného podávání dexamethasonu s GSK5764227, jak je uvedeno v SoA (viz část 1.3). POZNÁMKA: Mohou být podávány nízké dávky kortikosteroidů (prednison ≤10 mg/den nebo ekvivalent) a použití inhalačních nebo topických steroidů a profylaktických kortikosteroidů pro procedury je povoleno.
• f. Silné/střední inhibitory CYP3A4, CYP2D6, P-gp nebo BCRP do 7 dnů před první infuzí studijního léku; nebo potřebují pokračovat v léčbě těmito léky (měly by být vysazeny alespoň 14 dnů před první studijní infuzí).
• g. Transfúze krevních produktů (včetně trombocytů nebo červených krvinek) nebo podávání růstových faktorů kolonií (včetně G-CSF, granulocytárně-makrofágového růstového faktoru kolonií nebo rekombinantního erytropoetinu) do 14 dnů před zařazením.
• 8. Hlavní chirurgický zákrok do 4 týdnů před první infuzí studijního léku, který by podle posouzení vyšetřovatele způsobil nepřijatelné bezpečnostní riziko.
• 9. Klinicky významné krvácivé příznaky nebo významná sklon ke krvácení do 1 měsíce před první infuzí studijního léku.
• 10. Alergie nebo přecitlivělost na jakoukoli složku GSK5764227 (ADC, protilátka, účinná látka GSK5757810) nebo jeho pomocných látek, anamnéza těžkých alergií (např. anafylaktický šok), těžkých IRR nebo idiosynkrazie na rekombinantní humanizované nebo myší proteiny.
• 11. Anamnéza předchozí alogenní nebo autologní transplantace kostní dřeně nebo jiné transplantace solidního orgánu.
• 12. Důkaz současné ILD nebo pneumonitidy nebo anamnéza ILD nebo neinfekční pneumonitidy vyžadující vysoké dávky glukokortikoidů.
• 13. Anamnéza středně těžkého až těžkého plicního onemocnění.
• 14. Má závažnou nebo špatně kontrolovanou hypertenzi včetně:
• a. Anamnéza hypertenzní krize.
• b. Hypertenzní encefalopatie.
• c. Úprava antihypertenziv kvůli špatné kontrole krevního tlaku do 2 týdnů před první infuzí studijního léku.
• d. Systolický krevní tlak ≥160 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥100 mmHg během screeningového období.
• 15. Má některou z následujících abnormalit srdečního vyšetření:
• a. Důkaz současných klinicky významných arytmií nebo abnormalit EKG (např. kompletní blokáda levého raménka Tawarova, AV blok třetího stupně, AV blok druhého stupně, PR interval >250 msec).
• b. Rizikové faktory prodlouženého QTc nebo arytmických událostí, jako jsou: srdeční selhání, refrakterní hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlená náhlá smrt jakéhokoli přímého příbuzného pod 40 let nebo jakékoli souběžné léky, které prodlužují QT interval.
• c. QTc >450 msec nebo >480 msec pro účastníky s blokádou raménka (QTcF může být vypočteno strojem nebo ručně přečteno).
• d. Známý snížený LVEF zlomek <50 %.
• 16. Má závažné, nekontrolované nebo aktivní kardiovaskulární poruchy, včetně, ale ne omezeno na:
• a. Infarkt myokardu do 6 měsíců před první infuzí studijního léku.
• b. Nestabilní angina do 6 měsíců před první infuzí studijního léku, nekontrolovaná standardní terapií.
• c. Kongestivní srdeční selhání (NYHA třída III nebo IV kongestivní srdeční selhání) do 6 měsíců před první infuzí studijního léku.
• d. Cévní mozková příhoda nebo přechodná ischemická ataka do 6 měsíců před první infuzí studijního léku.
• e. Anamnéza klinicky významné (podle posouzení vyšetřovatele) síňové arytmie, nekontrolované standardní terapií.
• f. Anamnéza klinicky významné (podle posouzení vyšetřovatele) komorové arytmie nebo výskyt jakékoli klinicky významné komorové arytmie během screeningu.
• g. Závažné arteriovenózní tromboembolické události (jako je hluboká žilní trombóza, plicní embolie atd.) do 3 měsíců před první infuzí studijního léku (kromě implantovatelného venózního portu, katetrem související trombózy nebo povrchové žilní trombózy, které nejsou považovány za "závažnou" tromboembolii).
• 17. Známá aktivní infekční onemocnění vyžadující systémovou léčbu nebo známý HIV. Aktivní screening na aktivní infekční onemocnění není potřeba.
• 18. Má zdokumentovanou přítomnost HBsAg, protilátky proti jádru hepatitidy B (HbcAb) nebo protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B (HbsAb) (kromě přítomnosti HbsAb přisouditelné předchozímu očkování) při screeningu nebo do 3 měsíců před první infuzí studijní intervence.
• 19. Má pozitivní výsledek testu na protilátky proti HCV při screeningu nebo do 3 měsíců před první infuzí studijní intervence. POZNÁMKA: Účastníci s pozitivním výsledkem testu na protilátky proti HCV kvůli předchozímu vyléčenému onemocnění mohou být zařazeni, pokud je získán potvrzující negativní test HCV RNA a účastník jinak splňuje vstupní kritéria.
• 20. Má pozitivní výsledek testu HCV RNA při screeningu nebo do 3 měsíců před první infuzí studijní intervence. POZNÁMKA: Test HCV RNA je volitelný a účastníci s negativním testem na protilátky proti HCV nejsou povinni podstoupit také testování HCV RNA.
• 21. Má cirhózu nebo současné nestabilní jaterní nebo biliární onemocnění (podle posouzení vyšetřovatele) definované přítomností ascitu, encefalopatie, koagulopatie, hypoalbuminemie, jícnových/žaludečních varixů nebo přetrvávající žloutenky (jedinci se stabilním nekrotizujícím chronickým jaterním onemocněním [včetně Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů] nebo hepatobiliárním postižením malignity jsou povoleni).
• 22. Anamnéza autoimunitního onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v 2 letech před screeningem (jedinci s předchozí anamnézou autoimunitního onemocnění musí být projednáni s lékařským dohledem; substituční terapie není považována za formu systémové terapie [např. tyroidní hormon pro autoimunitní tyreoiditidu nebo inzulin není vylučující]).
• 23. Má jakýkoli aktivní renální stav (např. nutnost dialýzy nebo jakýkoli jiný významný renální stav, který by mohl ovlivnit bezpečnost účastníka [renální obstrukce úspěšně zvládnutá stentováním je povolena]).
• 24. Není schopen dodržovat protokolem definovaný Harmonogram aktivit, včetně požadavků pro následné období studie, studijních procedur, omezení a požadavků podle posouzení vyšetřovatele.
• 25. Známé očkování nebo přecitlivělost jakéhokoli stupně do 4 týdnů před první infuzí studijního léku.
• 26. Obdržel jakoukoli živou vakcínu do 30 dnů před první infuzí studijního léku.
• 27. Je těhotná nebo kojí.
• 28. Daroval krev nebo krevní produkty v množství přesahujícím 500 ml (přibližně 1 pinta) do 1 měsíce před první infuzí studijní intervence.