En fas 0/1 klinisk prövning med en expansionsfas av GSK5764227, ett B7-H3-riktat antikropp-läkemedelskonjugat (ADC), hos patienter med återkommande grad 4-gliom och patienter med hjärnmetastaser

Inklusionskriterier:

• 1. Diagnostiserad med: (a) GBM enligt WHO-kriterierna 2021, som har progresserat under eller efter standardbehandling, inklusive maximal säker resektion (biopsi tillåts om resektion bedömdes osäker) och samtidig kemoradiation; ELLER (b) Hjärnmetastas som kräver kirurgisk resektion, behandlad eller obehandlad, och måste ha välkontrollerad systemisk sjukdom eller NED utöver hjärnmetastaserna, enligt patientens primära onkologs bedömning.
• 2. Har arkiv- eller biopsimaterial från hjärntumörtillgängligt.
• 3. Har mätbar sjukdom (preoperativt) definierad som minst en kontrastförstärkande lesion med två vinkelräta mätningar på minst 1 cm.
• 4. Ålder ≥18 år vid samtyckestidpunkten.
• 5. Har en prestationsstatus på ≤2 på ECOG-skalan.
• 6. Har adekvat benmärgs- och organfunktion enligt följande laboratorievärden (bedömt av lokalt laboratorium för behörighet):
• Adekvat benmärgsfunktion: Absolut neutrofilantal ≥1500/μL (≥1.5 x 109/L), Trombocyter (vid operationstillfället) ≥100 000/μL (≥100 x 109/L), Hemoglobin ≥9.0 g/dL eller ≥5.6 mmol/L (Kriterierna måste uppfyllas utan erytropoetinberoende och utan pRBC-transfusion inom de senaste 2 veckorna.)
• Adekvat leverfunktion: Totalt bilirubin ≤1.5x ULN (Deltagare med Gilberts syndrom med totalt bilirubin >1.5x ULN och direkt bilirubin ≤1.5x ULN tillåts.), AST (SGOT) ≤2.5x institutionell ULN, ALT (SGPT) ≤2.5x institutionell ULN (Deltagare med levermetastaser med ALT ≤5x ULN tillåts.)
• Adekvat njurfunktion: eGFR ≥50 mL/min/1.73 m2 (Beräknat som individualiserad eGFR med CKD-EPI-formeln [2021]); Om mätt eller beräknad GFR (t.ex. kreatininclearance; mGFR) krävs eller används: ≥60 mL/min
• Adekvat metabol funktion: Albumin ≥2.8 g/dL
• Adekvat koagulation: INR eller PT och aPTT ≤1.5x ULN
• 7. För kvinnor i fertil ålder: (a) Måste ha bekräftat negativt serumgraviditetstest (β-hCG) innan studiestart (inom 24 timmar före första infusionen); i sällsynta fall där hCG misstänks vara förhöjt utan graviditet (t.ex. p.g.a. tumör som producerar hCG), måste ultraljud utföras för att utesluta möjlig graviditet. (b) Måste använda en mycket effektiv preventivmedelsmetod (med misslyckandefrekvens <1% per år och låg användarberoende) i minst 28 dagar före behandling, och samtycker till att använda sådan metod under studiedeltagande och i ytterligare 8 månader efter sista studieläkemedelsadministration. (c) Samtycker till att inte amma från screening, under studiedeltagande och i 8 månader efter sista studieläkemedelsadministration. (d) Samtycker till att inte donera ägg (ova, oocyter) för reproduktionsändamål från screening, under studiedeltagande och i 8 månader efter sista studieläkemedelsadministration.
• 8. För kvinnor utan fertil potential, är inte längre fertil p.g.a. kirurgisk, kemisk eller naturlig menopaus.
• 9. För män: (a) Samtycker till att inte donera sperma från screening, under studiedeltagande och i 5 månader efter sista studieläkemedelsadministration. (b) Avhåller sig från heterosexuellt samlag som deras föredragna och vanliga livsstil (avhållsam på lång sikt och konsekvent) och samtycker till att förbli avhållsam från screening, under studiedeltagande och i 5 månader efter sista studieläkemedelsadministration; ELLER Måste använda mans kondom och deras kvinnliga partner måste använda ytterligare en mycket effektiv preventivmedelsmetod (med misslyckandefrekvens <1% per år och låg användarberoende) från screening, under studiedeltagande och i 5 månader efter sista studieläkemedelsadministration.
• 10. Samtycker till att följa livsstilsöverväganden under hela studieperioden.
• 11. Kan och vill följa schemalagda besök, behandlingsplaner, laboratorieprov och andra procedurer.
• 12. Förstår informerat samtyckesdokument och har frivilligt samtyckt till deltagande genom att ge skriftligt informerat samtycke (personligen eller via laglig företrädare, och samtycke om tillämpligt). Skriftligt informerat samtycke för protokollet måste erhållas före alla screeningprocedurer. Om samtycke inte kan uttryckas skriftligt måste det formellt dokumenteras och bevittnas, helst via en oberoende betrodd vittne.

Exklusionskriterier:

• 1. Tecken på leptomeningeal metastas eller ryggmärgskompression.
• 2. Kan inte genomgå MR-undersökning av hjärnan med IV-kontrast.
• 3. Känd aktiv systemisk bakterieinfektion (kräver IV-antibiotika eller feber >38.5°C vid studiestart), svampinfektion eller påvisbar virusinfektion (som känd HIV-positivitet eller med känd aktiv hepatit B eller C [t.ex. hepatit B ytantigen positiv] (screening för virusinfektion krävs inte för inkludering).
• 4. Allvarliga infektioner inom 4 veckor före första infusionen av studieläkemedel, inklusive men inte begränsat till infektionskomplikationer, bakteriemi, svår pneumoni behandlad med IV-antibiotika i ≥2 veckor; aktiva infektioner med terapeutiska IV-antibiotika inom 2 veckor före första infusionen av studieläkemedel. (Individer som får eller har fått profylaktiska antibiotika [t.ex. profylax mot urinvägsinfektioner] tillåts).
• 5. Känd annan samtidig svår psykiatrisk och/eller okontrollerad medicinsk tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindicera deltagande i klinisk studie eller äventyra protokolföljsamhet.
• 6. Har några olösta toxiciteter från tidigare behandling större än NCI-CTCAE v5 Grad 1 vid studiestart (undantag inkluderar: alopeci, hörselnedsättning, vitiligo, endokrinopati hanterad med substitutionsterapi, Grad 2-neuropati och alla kroniska Grad 2-toxiciteter efter diskussion med huvudutredaren).
• 7. Har fått behandling med något av följande:
• a. Orlotamab, enoblituzumab, I-Dxd eller andra B7-H3-riktade agens.
• b. Forskningsläkemedel inom 4 veckor före första infusionen av studieläkemedel.
• c. Cytotoxisk kemoterapi eller antikancerläkemedel inom 14 dagar före första infusionen av studieläkemedel.
• d. Monoklonalt antikropp inom 28 dagar före första infusionen av studieläkemedel.
• e. Immunsuppressiva medel inom 30 dagar före första infusionen av studieläkemedel, eller kräver långvarig (30 dagar eller längre) glukokortikoidterapi. OBS: Stabil eller reducerad daglig dos av 8 mg dexametason för hantering av GBM-relaterat ödem och dess associerade symptom inom 14 dagar före dosering tillåts; dock krävs ytterligare veckovis CBC-övervakning under samtidig administration av dexametason med GSK5764227, som beskrivs i SoA (se avsnitt 1.3). OBS: Lågdos-kortikosteroider (prednison ≤10 mg/dag eller ekvivalent) kan administreras och användning av inhalerade eller topiska steroider och profylaktiska kortikosteroider för procedurer tillåts.
• f. Starka/måttliga hämmare av CYP3A4, CYP2D6, P-gp eller BCRP inom 7 dagar före första infusionen av studieläkemedel; eller behöver fortsätta behandling med dessa läkemedel (bör avbrytas i minst 14 dagar före första studieinfusionen).
• g. Transfusion av blodprodukter (inklusive trombocyter eller röda blodkroppar) eller administration av kolonistimulerande faktorer (inklusive G-CSF, granulocyt-makrofag kolonistimulerande faktor eller rekombinant erytropoetin) inom 14 dagar före inkludering.
• 8. Stor kirurgi inom 4 veckor före första infusionen av studieläkemedel som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker.
• 9. Kliniskt signifikanta blödningssymtom eller signifikant blödningstendens inom 1 månad före första infusionen av studieläkemedel.
• 10. Allergi eller överkänslighet mot någon komponent i GSK5764227 (ADC, antikropp, payload GSK5757810) eller dess hjälpämnen, historia av svåra allergier (t.ex. anafylaktisk chock), svåra IRRs eller idiosynkrasi mot rekombinant humaniserade eller musproteiner.
• 11. Historia av tidigare allogen eller autolog benmärgstransplantation eller annan solid organtransplantation.
• 12. Har tecken på aktuell ILD eller pneumonit, eller historia av ILD eller icke-infektiös pneumonit som krävt högdos glukokortikoider.
• 13. Historia av måttlig till svår lungsjukdom.
• 14. Har allvarlig eller dåligt kontrollerad hypertoni inklusive:
• a. Historia av hypertensiv kris.
• b. Hypertensiv encefalopati.
• c. Justering av antihypertensiva läkemedel p.g.a. dålig blodtryckskontroll inom 2 veckor före första infusionen av studieläkemedel.
• d. Systoliskt blodtryck ≥160 mmHg eller diastoliskt blodtryck ≥100 mmHg under screeningsperioden.
• 15. Har något av följande kardiologiska undersökningsabnormaliteter:
• a. Tecken på aktuell kliniskt signifikant arytmi eller EKG-abnormalitet (t.ex. komplett vänster grenblock, tredjegrads AV-block, andragrads AV-block, PR-intervall >250 msek).
• b. Riskfaktorer för förlängd QTc eller arytmihändelser, såsom: hjärtsvikt, refraktär hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, familjehistoria av långt QT-syndrom eller oförklarad plötslig död hos någon direkt släkting under 40 år, eller några samtidiga läkemedel som förlänger QT-intervallet.
• c. Har QTc >450 msek eller >480 msek för deltagare med grenblock (QTcF kan maskinberäknas eller manuellt överläst).
• d. Känd reducerad LVEF-fraktion <50%.
• 16. Har svåra, okontrollerade eller aktiva kardiovaskulära störningar, inklusive men inte begränsat till:
• a. Myokardieinfarkt inom 6 månader före första infusionen av studieläkemedel.
• b. Instabil angina inom 6 månader före första infusionen av studieläkemedel, inte kontrollerad av standardbehandling.
• c. Kongestiv hjärtsvikt (NYHA Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt) inom 6 månader före första infusionen av studieläkemedel.
• d. Cerebrovaskulär olycka eller transient ischemisk attack inom 6 månader före första infusionen av studieläkemedel.
• e. Historia av kliniskt signifikant (enligt utredarens bedömning) förmaksarytmi, inte kontrollerad av standardbehandling.
• f. Historia av kliniskt signifikant (enligt utredarens bedömning) kammararytmi, eller förekomst av någon kliniskt signifikant kammararytmi under screening.
• g. Allvarliga arteriovena tromboemboliska händelser (som djup ventrombos, lungemboli etc.) inom 3 månader före första infusionen av studieläkemedel (förutom för implanterbar venport, kateterrelaterad trombos eller ytlig ventrombos, som inte anses vara "allvarlig" tromboembolism).
• 17. Känd aktiv infektionssjukdom som kräver systemisk behandling eller känd HIV. Ingen aktiv screening behövs för aktiva infektionssjukdomar.
• 18. Har dokumenterad närvaro av HBsAg, hepatit B kärnantikropp (HbcAb) eller hepatit B ytantikropp (HbsAb) (förutom närvaro av HbsAb tillskriven tidigare vaccination) vid screening eller inom 3 månader före första infusionen av studieintervention.
• 19. Har positivt HCV-antikroppstestresultat vid screening eller inom 3 månader före första infusionen av studieintervention. OBS: Deltagare med positivt HCV-antikroppstestresultat p.g.a. tidigare botad sjukdom kan inkluderas om bekräftande negativt HCV RNA-test erhålls och deltagaren annars uppfyller inklusionskriterier.
• 20. Har positivt HCV RNA-testresultat vid screening eller inom 3 månader före första infusionen av studieintervention. OBS: HCV RNA-testet är valfritt, och deltagare med negativt HCV-antikroppstest behöver inte genomgå HCV RNA-testning heller.
• 21. Har cirros eller aktuell instabil leversjukdom eller gallvägssjukdom (enligt utredarens bedömning) definierad av närvaro av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esofagus-/magspridningsåderbråck eller persistent gulsot (individer med stabil icke-cirrotisk kronisk leversjukdom [inklusive Gilberts syndrom eller asymptomatiska gallstenar] eller hepatobiliärt engagemang av malignitet tillåts).
• 22. Historia av autoimmun sjukdom som krävt systemiska behandlingar under de 2 åren före screening (individer med tidigare historia av autoimmun sjukdom måste diskuteras med medicinsk övervakare; substitutionsterapi anses inte vara en form av systemisk behandling [t.ex. tyreoideahormon för autoimmun tyreoidit eller insulin är inte exkluderande]).
• 23. Har något aktivt njurtillstånd (t.ex. behov av dialys, eller något annat signifikant njurtillstånd som kan påverka deltagarens säkerhet [njurobstruktion framgångsrikt hanterad med stentning tillåts]).
• 24. Kan inte följa protokolldefinierad schema för aktiviteter, inklusive krav för uppföljningsperioden av studien, studieprocedurer, restriktioner och krav enligt utredarens bedömning.
• 25. Känd vaccination eller överkänslighet av någon grad inom 4 veckor före första infusionen av studieläkemedel.
• 26. Har fått något levande vaccin inom 30 dagar före första infusionen av studieläkemedel.
• 27. Är gravid eller ammar.
• 28. Har donerat blod eller blodprodukter i över 500 mL (ungefär 1 pint) inom 1 månad före första infusionen av studieintervention.