En fase 0/1 klinisk forsøg med en ekspansionsfase af GSK5764227, et B7-H3-målrettet antistof-lægemiddelkonjugat (ADC), hos patienter med tilbagevendende grad 4 gliom og patienter med hjerne metastaser

Inklusionskriterier:

• 1. Diagnosticeret med: (a) GBM i henhold til WHO-kriterierne fra 2021, som har haft progression under eller efter standardbehandling, herunder maksimal sikker resektion (biopsi er tilladt, hvis resektion blev anset for usikker) og samtidig kemoradiation; ELLER (b) Hjernemetastase, der kræver kirurgisk resektion, behandlet eller ubehandlet, og skal have velkontrolleret systemisk sygdom eller NED (ingen tegn på sygdom) ud over hjernemetastaserne, efter patientens primære onkologs vurdering.
• 2. Har arkiv- eller biopsi-væv fra hjernetumor tilgængeligt.
• 3. Har målebar sygdom (præoperativt) defineret som mindst én kontrastforstærkende læsion med to vinkelrette målinger på mindst 1 cm.
• 4. Alder ≥18 år på samtykketidspunktet.
• 5. Har en performance status på ≤2 på ECOG-skalaen.
• 6. Har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier (vurderet af det lokale laboratorium for berettigelse):
• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion: Absolut neutrofiltal ≥1500/µL (≥1,5 x 10⁹/L), trombocytter (ved operationstidspunktet) ≥100.000/µL (≥100 x 10⁹/L), hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/L (Kriterierne skal opfyldes uden erytropoietinafhængighed og uden pRBC-transfusion inden for de foregående 2 uger.)
• Tilstrækkelig levers funktion: Total bilirubin ≤1,5x ULN (Deltagere med Gilberts syndrom med et totalt bilirubin >1,5x ULN og direkte bilirubin ≤1,5x ULN vil være tilladt.), AST (SGOT) ≤2,5x institutionens ULN, ALT (SGPT) ≤2,5x institutionens ULN (Deltagere med levermetastaser med ALT ≤5x ULN vil være tilladt.)
• Tilstrækkelig nyrefunktion: eGFR ≥50 mL/min/1,73 m² (Beregnet som individualiseret eGFR ved hjælp af CKD-EPI-formlen [2021]); Hvis målt eller beregnet GFR (f.eks. kreatininclearance; mGFR) er påkrævet eller anvendt: ≥60 mL/min
• Tilstrækkelig metabolisk funktion: Albumin ≥2,8 g/dL
• Tilstrækkelig koagulation: INR eller PT og aPTT ≤1,5x ULN
• 7. For kvinder i den fertile alder: (a) Skal have en bekræftet negativ serum-graviditetstest (β-hCG) før start af studiemedicin (inden for 24 timer før første infusion); i sjældne tilfælde, hvor hCG mistænkes for at være forhøjet uden graviditet (f.eks. på grund af en tumor, der producerer hCG), skal der udføres en ultralydsscanning for at udelukke mulig graviditet. (b) Skal bruge en høj effektiv præventionsmetode (med en fiaskorate på <1% om året og lav brugerafhængighed) i mindst 28 dage før behandling og accepterer at bruge en sådan metode under studiedeltagelse og i yderligere 8 måneder efter sidste studiemedicinadministration. (c) Accepterer ikke at amme fra screening, under studiedeltagelse og i 8 måneder efter sidste studiemedicinadministration. (d) Accepterer ikke at donere æg (ova, oocytter) til formålet med reproduktion fra screening, under studiedeltagelse og i 8 måneder efter sidste studiemedicinadministration.
• 8. For kvinder, der ikke er i den fertile alder, er de ikke længere i den fertile alder på grund af kirurgisk, kemisk eller naturlig overgangsalder.
• 9. For mænd: (a) Accepterer ikke at donere sæd fra screening, under studiedeltagelse og i 5 måneder efter sidste studiemedicinadministration. (b) Afholder sig fra heteroseksuel samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedvarende) og accepterer at forblive afholdende fra screening, under studiedeltagelse og i 5 måneder efter sidste studiemedicinadministration; ELLER Skal bruge et kondom og deres kvindelige partner skal bruge en yderligere høj effektiv præventionsmetode (med en fiaskorate på <1% om året og lav brugerafhængighed) fra screening, under studiedeltagelse og i 5 måneder efter sidste studiemedicinadministration.
• 10. Accepterer at overholde livsstilshensyn gennem hele studieperioden.
• 11. I stand og villig til at overholde planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorieprøver og andre procedurer.
• 12. Forstår informeret samtykke-dokumentet og har frivilligt accepteret at deltage ved at give skriftligt informeret samtykke (personligt eller via lovligt autoriserede repræsentant(er) og assent om nødvendigt). Skriftligt informeret samtykke til protokollen skal indhentes før nogen screeningsprocedurer. Hvis samtykke ikke kan gives skriftligt, skal det formelt dokumenteres og bevidnes, ideelt via en uafhængig pålidelig vidne.

Eksklusionskriterier:

• 1. Tegn på leptomeningeal metastase eller rygmarvskompression.
• 2. Ikke i stand til at gennemgå MR-scanning af hjernen med IV kontrast.
• 3. Kendt aktiv systemisk bakterieinfektion (kræver IV antibiotika eller feber >38,5°C på tidspunktet for studiemedicinstart), svampeinfektion eller påviselig virusinfektion (såsom kendt humant immundefektvirus-positivitet eller med kendt aktiv hepatitis B eller C [for eksempel hepatitis B overfladeantigen-positiv] (screening for virusinfektion er ikke påkrævet for tilmelding).
• 4. Alvorlige infektioner inden for 4 uger før første infusion af studiemedicin, herunder men ikke begrænset til infektionskomplikationer, bakteriemi, alvorlig lungebetændelse behandlet med IV antibiotika i ≥2 uger; aktive infektioner med terapeutisk IV antibiotika inden for 2 uger før første infusion af studiemedicin. (Personer, der modtager eller har modtaget profylaktisk antibiotika [f.eks. profylakse mod urinvejsinfektioner] er tilladt).
• 5. Kendt anden samtidig alvorlig psykiatrisk og/eller en ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter undersøgelseslederens skøn ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere deltagelse i klinisk undersøgelse eller kompromittere overholdelse af protokollen.
• 6. Har nogen uopklarede toksiciteter fra tidligere behandling større end NCI-CTCAE v5 Grad 1 på tidspunktet for studiemedicinstart (undtagelser inkluderer: alopeci, høretab, vitiligo, endokrinopati styret med erstatningsterapi, Grad 2 neuropati og eventuelle kroniske Grad 2 toksiciteter efter diskussion med hovedundersøgeren).
• 7. Har modtaget behandling med et af følgende:
• a. Orlotamab, enoblituzumab, I-Dxd eller andre B7-H3-målrettede midler.
• b. Undersøgelsesstof inden for 4 uger før første infusion af studiemedicin.
• c. Cytotoksisk kemoterapi eller antikræftlægemidler inden for 14 dage før første infusion af studiemedicin.
• d. Monoklonalt antistof inden for 28 dage før første infusion af studiemedicin.
• e. Immunsuppressive midler inden for 30 dage før første infusion af studiemedicin, eller kræver langvarig (30 dage eller længere) glukokortikoidbehandling. BEMÆRK: En stabil eller reduceret daglig dosis på 8 mg dexamethason til håndtering af GBM-relateret ødem og dets associerede symptomer inden for 14 dage før dosering er tilladt; dog er yderligere ugentlig CBC-overvågning påkrævet under samtidig administration af dexamethason med GSK5764227, som beskrevet i SoA (se afsnit 1.3). BEMÆRK: Lavdosis kortikosteroider (prednison ≤10 mg/dag eller ækvivalent) kan administreres, og brug af inhalerede eller topikale steroider og profylaktiske kortikosteroider til procedurer er tilladt.
• f. Stærke/moderate hæmmere af CYP3A4, CYP2D6, P-gp eller BCRP inden for 7 dage før første infusion af studiemedicin; eller har brug for at fortsætte behandling med disse lægemidler (skal afbrydes i mindst 14 dage før første studieinfusion).
• g. Transfusion af blodprodukter (herunder trombocytter eller røde blodlegemer) eller administration af kolonistimulerende faktorer (herunder G-CSF, granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor eller rekombinant erytropoietin) inden for 14 dage før tilmelding.
• 8. Større operation inden for 4 uger før første infusion af studiemedicin, der efter undersøgelseslederens skøn ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici.
• 9. Klinisk signifikante blødningssymptomer eller signifikant blødningstendens inden for 1 måned før første infusion af studiemedicin.
• 10. Allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent af GSK5764227 (ADC, antistof, payload GSK5757810) eller dets hjælpestoffer, historie for alvorlige allergier (f.eks. anafylaktisk chok), alvorlige IRRs eller idiosynkrasi over for rekombinant humaniseret eller museproteiner.
• 11. Tidligere historie for allogen eller autolog knoglemarvstransplantation eller anden solid organtransplantation.
• 12. Har tegn på nuværende ILD eller pneumonitis, eller historie for ILD eller ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede højdosis glukokortikoider.
• 13. Historie for moderat til alvorlig lungesygdom.
• 14. Har alvorlig eller dårligt kontrolleret hypertension inklusive:
• a. Historie for hypertensiv krise.
• b. Hypertensiv encefalopati.
• c. Justering af antihypertensive lægemidler på grund af dårlig blodtrykskontrol inden for 2 uger før første infusion af studiemedicin.
• d. Systolisk blodtryk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtryk ≥100 mmHg under screeningsperioden.
• 15. Har en af følgende kardiologiske undersøgelsesabnormiteter:
• a. Tegn på nuværende klinisk signifikante arytmier eller EKG-abnormiteter (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads AV-blok, andengrads AV-blok, PR-interval >250 ms).
• b. Risikofaktorer for forlænget QTc eller arytmibegivenheder, såsom: hjerteinsufficiens, refraktær hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie for langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død af enhver direkte slægtning under 40 år, eller eventuelle samtidige lægemidler, der forlænger QT-intervallet.
• c. Har QTc >450 ms eller >480 ms for deltagere med grenblok (QTcF kan være maskineberegnet eller manuelt over-læst).
• d. Kendt reduceret LVEF-fraktion <50%.
• 16. Har alvorlige, ukontrollerede eller aktive kardiovaskulære lidelser, herunder men ikke begrænset til:
• a. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første infusion af studiemedicin.
• b. Ustabil angina pectoris inden for 6 måneder før første infusion af studiemedicin, ikke kontrolleret af standardbehandling.
• c. Kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA-klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens) inden for 6 måneder før første infusion af studiemedicin.
• d. Cerebrovaskulært accident eller transient iskæmisk anfald inden for 6 måneder før første infusion af studiemedicin.
• e. Historie for klinisk signifikant (som bestemt af undersøgelseslederen) atrieflimren, ikke kontrolleret af standardbehandling.
• f. Historie for klinisk signifikant (som bestemt af undersøgelseslederen) ventrikulær arytmi, eller forekomst af enhver klinisk signifikant ventrikulær arytmi under screening.
• g. Alvorlige arteriovenøse tromboemboliske hændelser (såsom dyb venetrombose, lungeemboli osv.) inden for 3 måneder før første infusion af studiemedicin (undtagen for implanterbar venøs port, kateter-relateret trombose eller overfladisk venetrombose, som ikke betragtes som "alvorlig" tromboemboli).
• 17. Kendt aktiv infektionssygdom, der kræver systemisk behandling, eller kendt HIV. Ingen aktiv screening nødvendig for aktive infektionssygdomme.
• 18. Har dokumenteret tilstedeværelse af HBsAg, hepatitis B-kerneantistof (HbcAb) eller hepatitis B-overfladeantistof (HbsAb) (undtagen tilstedeværelse af HbsAb tilskrevet tidligere vaccination) ved screening eller inden for 3 måneder før første infusion af studieintervention.
• 19. Har et positivt HCV-antistoftestresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første infusion af studieintervention. BEMÆRK: Deltagere med et positivt HCV-antistoftestresultat på grund af tidligere helbredt sygdom kan tilmeldes, hvis et bekræftende negativt HCV RNA-testresultat opnås, og deltageren i øvrigt opfylder indgangskriterierne.
• 20. Har et positivt HCV RNA-testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første infusion af studieintervention. BEMÆRK: HCV RNA-testen er valgfri, og deltagere med en negativ HCV-antistoftest er ikke forpligtet til også at gennemgå HCV RNA-testning.
• 21. Har cirrose eller nuværende ustabil leversygdom eller gallevejssygdom (som bestemt af undersøgelseslederen) defineret ved tilstedeværelse af ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminæmi, øsofagus-/gastriske varicer eller vedvarende gulsot (personer med stabil ikke-cirrotisk kronisk leversygdom [herunder Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdeblæresten] eller hepatobiliær involvering af malignitet er tilladt).
• 22. Historie for autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i de 2 år før screening (personer med tidligere historie for autoimmun sygdom skal diskuteres med den medicinske monitor; erstatningsterapi betragtes ikke som en form for systemisk behandling [f.eks. skjoldbruskkirtelhormon for autoimmun thyreoiditis eller insulin er ikke udelukkende]).
• 23. Har enhver aktiv nyretilstand (f.eks. behov for dialyse eller enhver anden signifikant nyretilstand, der kunne påvirke deltagerens sikkerhed [nyreobstruktion succesfuldt håndteret ved stenting er tilladt]).
• 24. Er ikke i stand til at overholde den protokoldefinerede tidsplan for aktiviteter, herunder krav til opfølgningsperioden af studiet, studierprocedurer, restriktioner og krav som bestemt af undersøgelseslederen.
• 25. Kendt vaccination eller overfølsomhed af ethvert niveau inden for 4 uger før første infusion af studiemedicin.
• 26. Har modtaget enhver levende vaccine inden for 30 dage før første infusion af studiemedicin.
• 27. Er gravid eller ammer.
• 28. Har doneret blod eller blodprodukter i overskud af 500 ml (ca. 1 pint) inden for 1 måned før første infusion af studieintervention.