Фаза 0/1 клинического исследования с фазой расширения препарата GSK5764227, конъюгата антитело-лекарство (ADC), нацеленного на B7-H3, у пациентов с рецидивирующей глиомой 4-й степени и у пациентов с метастазами в головной мозг

Критерии включения:

• 1. Диагностировано: (а) ГБМ согласно критериям ВОЗ 2021 года, с прогрессированием на фоне или после стандартной терапии, включая максимально безопасную резекцию (биопсия допускается, если резекция считалась небезопасной) и одновременную химиолучевую терапию; ИЛИ (б) метастазы в головном мозге, требующие хирургической резекции, леченные или нелеченные, и, по мнению основного онколога пациента, должны иметь хорошо контролируемое системное заболевание или NED, кроме метастазов в головном мозге.
• 2. Имеется архивная ткань опухоли головного мозга или ткань, полученная при биопсии.
• 3. Имеется измеримое заболевание (до операции), определяемое как по крайней мере одно контраст-усиливающееся образование с двумя перпендикулярными размерами не менее 1 см.
• 4. Возраст ≥18 лет на момент подписания информированного согласия.
• 5. Общее состояние по шкале ECOG ≤2.
• 6. Имеется адекватная функция костного мозга и органов, определяемая следующими лабораторными показателями (оценивается местной лабораторией для определения соответствия критериям):
• Адекватная функция костного мозга: Абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл (≥1,5 x 10^9/л), Тромбоциты (на момент операции) ≥100 000/мкл (≥100 x 10^9/л), Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л (Критерии должны быть выполнены без зависимости от эритропоэтина и без переливания эритроцитарной массы в течение предшествующих 2 недель.)
• Адекватная функция печени: Общий билирубин ≤1,5x ВГН (Участникам с синдромом Жильбера с общим билирубином >1,5x ВГН и прямым билирубином ≤1,5x ВГН будет разрешено участие.), АСТ (СГОТ) ≤2,5x институциональной ВГН, АЛТ (СГПТ) ≤2,5x институциональной ВГН (Участникам с метастазами в печень с АЛТ ≤5x ВГН будет разрешено участие.)
• Адекватная функция почек: рСКФ ≥50 мл/мин/1,73 м² (Рассчитывается как индивидуальная рСКФ с использованием формулы CKD-EPI [2021]); Если требуется или используется измеренная или рассчитанная СКФ (например, клиренс креатинина; иСКФ): ≥60 мл/мин
• Адекватная метаболическая функция: Альбумин ≥2,8 г/дл
• Адекватная коагуляция: МНО или ПВ и АЧТВ ≤1,5x ВГН
• 7. Для женщин детородного потенциала: (а) Должен быть подтверждён отрицательный результат теста на беременность в сыворотке (β-ХГЧ) до начала лечения в исследовании (в течение 24 часов до первой инфузии); в редких случаях, когда подозревается повышение ХГЧ при отсутствии беременности (например, из-за опухоли, продуцирующей ХГЧ), должно быть проведено УЗИ для исключения возможной беременности. (б) Должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (с частотой неудач <1% в год и низкой зависимостью от пользователя) по крайней мере за 28 дней до лечения и согласиться использовать такой метод во время участия в исследовании и в течение дополнительных 8 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. (в) Согласны не кормить грудью, начиная со скрининга, во время участия в исследовании и в течение 8 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. (г) Согласны не сдавать яйцеклетки (овы, ооциты) для целей репродукции, начиная со скрининга, во время участия в исследовании и в течение 8 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
• 8. Для женщин, не имеющих детородного потенциала, больше не имеют детородного потенциала из-за хирургической, химической или естественной менопаузы.
• 9. Для мужчин: (а) Согласны не сдавать сперму, начиная со скрининга, во время участия в исследовании и в течение 5 месяцев после последнего введения исследуемого препарата. (б) Воздерживаются от гетеросексуальных половых контактов как от предпочтительного и обычного образа жизни (воздержание на долгосрочной и постоянной основе) и согласны продолжать воздерживаться, начиная со скрининга, во время участия в исследовании и в течение 5 месяцев после последнего введения исследуемого препарата; ИЛИ Должны использовать мужской презерватив, а их партнёрша должна использовать дополнительный высокоэффективный метод контрацепции (с частотой неудач <1% в год и низкой зависимостью от пользователя), начиная со скрининга, во время участия в исследовании и в течение 5 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.
• 10. Согласны соблюдать Рекомендации по образу жизни в течение всего периода исследования.
• 11. Способны и готовы соблюдать запланированные визиты, планы лечения, лабораторные тесты и другие процедуры.
• 12. Понимают документ информированного согласия и добровольно согласились участвовать, дав письменное информированное согласие (лично или через законного представителя(ей), и согласие, если применимо). Письменное информированное согласие на протокол должно быть получено до любых скрининговых процедур. Если согласие не может быть выражено в письменной форме, оно должно быть официально задокументировано и засвидетельствовано, желательно через независимого доверенного свидетеля.

Критерии исключения:

• 1. Признаки лептоменингеальных метастазов или компрессии спинного мозга.
• 2. Неспособность пройти МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием.
• 3. Известная активная системная бактериальная инфекция (требующая внутривенных антибиотиков или температура >38,5°C на момент начала лечения в исследовании), грибковая инфекция или обнаруживаемая вирусная инфекция (например, известная положительность на вирус иммунодефицита человека или известный активный гепатит B или C [например, положительный антиген гепатита B]) (скрининг на вирусные инфекции не требуется для включения).
• 4. Серьёзные инфекции в течение 4 недель до первой инфузии исследуемого препарата, включая, но не ограничиваясь, инфекционные осложнения, бактериемию, тяжёлую пневмонию, леченную внутривенными антибиотиками в течение ≥2 недель; активные инфекции, требующие терапевтических внутривенных антибиотиков в течение 2 недель до первой инфузии исследуемого препарата. (Лица, получающие или получавшие профилактические антибиотики [например, для профилактики мочевых инфекций], допускаются).
• 5. Известное другое сопутствующее тяжёлое психическое и/или неконтролируемое медицинское состояние, которое, по мнению Исследователя, создаст неприемлемые риски безопасности, противопоказано для участия в клиническом исследовании или поставит под угрозу соблюдение протокола.
• 6. Наличие любых неразрешённых токсичностей от предыдущей терапии выше степени 1 по NCI-CTCAE v5 на момент начала лечения в исследовании (исключения включают: алопецию, потерю слуха, витилиго, эндокринопатию, управляемую заместительной терапией, нейропатию 2 степени и любые хронические токсичности 2 степени после обсуждения с Главным исследователем).
• 7. Получали лечение любым из следующих:
• а. Орлотамаб, эноблитузумаб, I-Dxd или другие агенты, нацеленные на B7-H3.
• б. Исследуемый агент в течение 4 недель до первой инфузии исследуемого препарата.
• в. Цитотоксическая химиотерапия или противоопухолевые препараты в течение 14 дней до первой инфузии исследуемого препарата.
• г. Моноклональное антитело в течение 28 дней до первой инфузии исследуемого препарата.
• д. Иммуносупрессивные агенты в течение 30 дней до первой инфузии исследуемого препарата, или требуется длительная (30 дней или более) терапия глюкокортикоидами. ПРИМЕЧАНИЕ: Разрешается стабильная или сниженная суточная доза 8 мг дексаметазона для контроля отёка, связанного с ГБМ, и его сопутствующих симптомов в течение 14 дней до введения дозы; однако требуется дополнительный еженедельный мониторинг ОАК во время одновременного введения дексаметазона с GSK5764227, как указано в SoA (см. раздел 1.3). ПРИМЕЧАНИЕ: Могут назначаться низкие дозы кортикостероидов (преднизон ≤10 мг/сут или эквивалент), и разрешено использование ингаляционных или топических стероидов и профилактических кортикостероидов для процедур.
• е. Сильные/умеренные ингибиторы CYP3A4, CYP2D6, P-gp или BCRP в течение 7 дней до первой инфузии исследуемого препарата; или необходимость продолжения лечения этими препаратами (должны быть отменены как минимум за 14 дней до первой исследовательской инфузии).
• ж. Переливание препаратов крови (включая тромбоциты или эритроциты) или введение колониестимулирующих факторов (включая Г-КСФ, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 14 дней до включения.
• 8. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до первой инфузии исследуемого препарата, которое, по мнению Исследователя, создаст неприемлемые риски безопасности.
• 9. Клинически значимые симптомы кровотечения или значительная склонность к кровотечениям в течение 1 месяца до первой инфузии исследуемого препарата.
• 10. Аллергия или гиперчувствительность к любому компоненту GSK5764227 (ADC, антитело, полезная нагрузка GSK5757810) или его вспомогательным веществам, история тяжёлых аллергий (например, анафилактический шок), тяжёлых инфузионных реакций или идиосинкразии к рекомбинантным гуманизированным или мышиным белкам.
• 11. История предшествующей аллогенной или аутологичной трансплантации костного мозга или другой трансплантации солидного органа.
• 12. Имеются признаки текущего ИЗЛ или пневмонита, или история ИЗЛ или неинфекционного пневмонита, требующего высоких доз глюкокортикоидов.
• 13. История умеренного или тяжёлого заболевания лёгких.
• 14. Имеется серьёзная или плохо контролируемая артериальная гипертензия, включая:
• а. История гипертонического криза.
• б. Гипертоническую энцефалопатию.
• в. Коррекцию антигипертензивных препаратов из-за плохого контроля артериального давления в течение 2 недель до первой инфузии исследуемого препарата.
• г. Систолическое артериальное давление ≥160 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥100 мм рт. ст. в период скрининга.
• 15. Имеется любое из следующих отклонений при кардиологическом обследовании:
• а. Признаки текущих клинически значимых аритмий или отклонений на ЭКГ (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, АВ-блокада III степени, АВ-блокада II степени, интервал PR >250 мсек).
• б. Факторы риска удлинённого интервала QT или аритмических событий, такие как: сердечная недостаточность, рефрактерная гипокалиемия, врождённый синдром удлинённого интервала QT, семейная история синдрома удлинённого интервала QT или необъяснимая внезапная смерть любого прямого родственника в возрасте до 40 лет, или любые сопутствующие препараты, удлиняющие интервал QT.
• в. Имеет QTc >450 мсек или >480 мсек для участников с блокадой ножки пучка Гиса (QTcF может быть рассчитан аппаратом или вручную перепроверен).
• г. Известная сниженная фракция выброса ЛЖ <50%.
• 16. Имеется тяжёлое, неконтролируемое или активное сердечно-сосудистое заболевание, включая, но не ограничиваясь:
• а. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первой инфузии исследуемого препарата.
• б. Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до первой инфузии исследуемого препарата, не контролируемая стандартной терапией.
• в. Застойная сердечная недостаточность (ХСН III или IV класса по NYHA) в течение 6 месяцев до первой инфузии исследуемого препарата.
• г. Цереброваскулярный инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до первой инфузии исследуемого препарата.
• д. История клинически значимой (по определению Исследователя) предсердной аритмии, не контролируемой стандартной терапией.
• е. История клинически значимой (по определению Исследователя) желудочковой аритмии, или возникновение любой клинически значимой желудочковой аритмии во время скрининга.
• ж. Серьёзные артериовенозные тромбоэмболические события (такие как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии и т.д.) в течение 3 месяцев до первой инфузии исследуемого препарата (за исключением тромбоза, связанного с имплантируемым венозным портом, катетером или поверхностным тромбозом вен, которые не считаются «серьёзными» тромбоэмболиями).
• 17. Известные активные инфекционные заболевания, требующие системного лечения, или известный ВИЧ. Активный скрининг на активные инфекционные заболевания не требуется.
• 18. Документированное наличие HBsAg, антител к ядру гепатита B (HbcAb) или антител к поверхностному антигену гепатита B (HbsAb) (за исключением наличия HbsAb, обусловленного предыдущей вакцинацией) при скрининге или в течение 3 месяцев до первой инфузии исследуемого вмешательства.
• 19. Положительный результат теста на антитела к HCV при скрининге или в течение 3 месяцев до первой инфузии исследуемого вмешательства. ПРИМЕЧАНИЕ: Участники с положительным результатом теста на антитела к HCV из-за ранее перенесённого заболевания могут быть включены, если получен подтверждающий отрицательный тест на РНК HCV и участник в остальном соответствует критериям включения.
• 20. Положительный результат теста на РНК HCV при скрининге или в течение 3 месяцев до первой инфузии исследуемого вмешательства. ПРИМЕЧАНИЕ: Тест на РНК HCV является необязательным, и участники с отрицательным результатом теста на антитела к HCV не обязаны также проходить тестирование на РНК HCV.
• 21. Имеется цирроз или текущее нестабильное заболевание печени или желчевыводящих путей (по определению Исследователя), определяемое наличием асцита, энцефалопатии, коагулопатии, гипоальбуминемии, варикозного расширения вен пищевода/желудка или персистирующей желтухи (допускаются лица со стабильным нецирротическим хроническим заболеванием печени [включая синдром Жильбера или бессимптомные желчные камни] или гепатобилиарным вовлечением злокачественного новообразования).
• 22. История аутоиммунного заболевания, которое требовало системного лечения в течение 2 лет до скрининга (лица с предшествующей историей аутоиммунного заболевания должны быть обсуждены с Медицинским монитором; заместительная терапия не считается формой системной терапии [например, гормоны щитовидной железы при аутоиммунном тиреоидите или инсулин не являются исключающими]).
• 23. Имеется любое активное состояние почек (например, потребность в диализе, или любое другое значительное состояние почек, которое может повлиять на безопасность участника [разрешена успешно управляемая стентированием почечная обструкция]).
• 24. Неспособен соблюдать определённый протоколом График мероприятий, включая требования к периоду наблюдения исследования, процедуры исследования, ограничения и требования, определённые Исследователем.
• 25. Известная вакцинация или гиперчувствительность любого уровня в течение 4 недель до первой инфузии исследуемого препарата.
• 26. Получал любую живую вакцину в течение 30 дней до первой инфузии исследуемого препарата.
• 27. Беременна или кормит грудью.
• 28. Сдавал кровь или препараты крови в объёме более 500 мл (примерно 1 пинта) в течение 1 месяца до первой инфузии исследуемого вмешательства.