En fase 0/1 klinisk studie med en ekspansjonsfase av GSK5764227, et B7-H3-målrettet antistoff-legemiddelkonjugat (ADC), hos pasienter med tilbakevendende grad 4 gliom og pasienter med hjernemetastaser

Inklusjonskriterier:

• 1. Diagnostisert med: (a) GBM i henhold til WHO-kriteriene fra 2021, som har progrediert under eller etter standard behandling, inkludert maksimal trygg reseksjon (biopsi tillatt hvis reseksjon ble ansett som utrygg) og samtidig kjemoradiasjon; ELLER (b) Hjernemetastaser som krever kirurgisk reseksjon, behandlet eller ubehandlet, og må ha godt kontrollert systemisk sykdom eller NED bortsett fra hjernemetastasene, etter pasientens primære onkologs vurdering.
• 2. Har arkivert eller biopsi av hjernetumørvev tilgjengelig.
• 3. Har målbart sykdomsutbredelse (preoperativt) definert som minst en kontrastforsterkende lesjon med to perpendikulære mål på minst 1 cm.
• 4. Alder ≥18 år på samtykketidspunktet.
• 5. Har en ytelsestatus på ≤2 på ECOG-skalaen.
• 6. Har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier (vurdert av det lokale laboratoriet for kvalifisering):
• Tilstrekkelig benmargsfunksjon: Absolutt nøytrofiltall ≥1500/µL (≥1.5 x 10⁹/L), Trombocytter (ved operasjonstidspunktet) ≥100 000/µL (≥100 x 10⁹/L), Hemoglobin ≥9.0 g/dL eller ≥5.6 mmol/L (Kriteriene må oppfylles uten erytropoietinavhengighet og uten pRBC-transfusjon innen de siste 2 ukene.)
• Tilstrekkelig leverfunksjon: Total bilirubin ≤1.5x øvre normalgrense (Deltakere med Gilberts syndrom med totalt bilirubin >1.5x øvre normalgrense og direkte bilirubin ≤1.5x øvre normalgrense vil bli tillatt.), AST (SGOT) ≤2.5x institusjonell øvre normalgrense, ALT (SGPT) ≤2.5x institusjonell øvre normalgrense (Deltakere med levermetastaser med ALT ≤5x øvre normalgrense vil bli tillatt.)
• Tilstrekkelig nyrefunksjon: eGFR ≥50 mL/min/1.73 m² (Beregnet som individualisert eGFR ved bruk av CKD-EPI-formelen [2021]); Hvis målt eller beregnet GFR (f.eks. kreatininklarering; mGFR) kreves eller brukes: ≥60 mL/min
• Tilstrekkelig metabolsk funksjon: Albumin ≥2.8 g/dL
• Tilstrekkelig koagulasjon: INR eller PT og aPTT ≤1.5x øvre normalgrense
• 7. For kvinner i fruktbar alder: (a) Må ha bekreftet negativt serum graviditetstest (β-hCG) før studiebehandling starter (innen 24 timer etter første infusjon); i sjeldne tilfeller hvor hCG mistenkes å være forhøyet uten graviditet (f.eks. på grunn av en tumor som produserer hCG), må ultralyd utføres for å utelukke mulig graviditet. (b) Må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (med en fiaskorate på <1% per år og lav brukeravhengighet) i minst 28 dager før behandling, og samtykke i å bruke en slik metode under studiedeltakelse og i ytterligere 8 måneder etter siste studiemedisinadministrasjon. (c) Samtykker i ikke å amme fra screening, under studiedeltakelse, og i 8 måneder etter siste studiemedisinadministrasjon. (d) Samtykker i ikke å donere egg (ova, oocytter) for reproduksjonsformål fra screening, under studiedeltakelse, og i 8 måneder etter siste studiemedisinadministrasjon.
• 8. For kvinner uten fruktbarhetspotensial, er ikke lenger i fruktbar alder på grunn av kirurgisk, kjemisk eller naturlig menopause.
• 9. For menn: (a) Samtykker i ikke å donere sæd fra screening, under studiedeltakelse, og i 5 måneder etter siste studiemedisinadministrasjon. (b) Avholder seg fra heteroseksuell samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på lang sikt og vedvarende) og samtykker i å forbli avholdende fra screening, under studiedeltakelse, og i 5 måneder etter siste studiemedisinadministrasjon; ELLER Må bruke mannskondom og deres kvinnelige partner må bruke en ekstra svært effektiv prevensjonsmetode (med en fiaskorate på <1% per år og lav brukeravhengighet) fra screening, under studiedeltakelse, og i 5 måneder etter siste studiemedisinadministrasjon.
• 10. Samtykker i å følge livsstilshensyn gjennom hele studieperioden.
• 11. I stand og villig til å følge planlagte besøk, behandlingsplaner, laboratorieprøver og andre prosedyrer.
• 12. Forstår informert samtykke-dokumentet og har frivillig samtykket til å delta ved å gi skriftlig informert samtykke (personlig eller via lovlig autorisert(e) representant(er), og assent om aktuelt). Skriftlig informert samtykke for protokollen må innhentes før noen screeningprosedyrer. Hvis samtykke ikke kan uttrykkes skriftlig, må det formelt dokumenteres og vitnes, helst via en uavhengig pålitelig vitne.

Eksklusjonskriterier:

• 1. Bevis for leptomeningeal metastase eller ryggmargskomprensjon.
• 2. Kan ikke gjennomgå MR av hjernen med IV kontrast.
• 3. Kjent aktiv systemisk bakteriell infeksjon (krever IV antibiotika eller feber >38,5°C ved påstart av studiebehandling), soppinfeksjon, eller påviselig virusinfeksjon (som kjent humant immunsviktvirus positivitet eller med kjent aktiv hepatitt B eller C [for eksempel, hepatitt B overflateantigen positiv] (screening for virusinfeksjon kreves ikke for inkludering).
• 4. Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før første infusjon av studiemedisin, inkludert men ikke begrenset til infeksiøse komplikasjoner, bakteriemi, alvorlig lungebetennelse behandlet med IV antibiotika i ≥2 uker; aktive infeksjoner med terapeutisk IV antibiotika innen 2 uker før første infusjon av studiemedisin. (Personer som mottar eller har mottatt profylaktisk antibiotika [f.eks. profylakse mot urinveisinfeksjoner] er tillatt).
• 5. Kjent annen samtidig alvorlig psykisk lidelse og/eller en ukontrollert medisinsk tilstand som, etter forskerens skjønn, vil forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindicere deltakelse i klinisk studie, eller kompromittere overholdelse av protokollen.
• 6. Har noen uoppklarte toksisiteter fra tidligere behandling større enn NCI-CTCAE v5 Grad 1 ved påstart av studiebehandling (unntak inkluderer: alopeci, høretap, vitiligo, endokrinopati behandlet med erstatningsterapi, Grad 2 nevropati, og noen kroniske Grad 2 toksisiteter etter diskusjon med hovedforskeren).
• 7. Har mottatt behandling med noe av følgende:
• a. Orlotamab, enoblituzumab, I-Dxd, eller andre B7-H3-målrettede agenser.
• b. Forsøkspreparat innen 4 uker før første infusjon av studiemedisin.
• c. Cytotoksisk kjemoterapi eller kreftmedisiner innen 14 dager før første infusjon av studiemedisin.
• d. Monoklonalt antistoff innen 28 dager før første infusjon av studiemedisin.
• e. Immunsuppressive midler innen 30 dager før første infusjon av studiemedisin, eller krever langvarig (30 dager eller lengre) glukokortikoidterapi. MERK: En stabil eller redusert daglig dose på 8 mg deksametason for håndtering av GBM-relatert ødem og dets assosierte symptomer innen 14 dager før dosering er tillatt; imidlertid kreves ytterligere ukentlig CBC-overvåkning under samtidig administrasjon av deksametason med GSK5764227, som angitt i SoA (se avsnitt 1.3). MERK: Lav dose kortikosteroider (prednison ≤10 mg/dag eller ekvivalent) kan administreres og bruk av inhalerte eller topiske steroider og profylaktiske kortikosteroider for prosedyrer er tillatt.
• f. Sterke/moderate hemmer av CYP3A4, CYP2D6, P-gp, eller BCRP, innen 7 dager før første infusjon av studiemedisin; eller trenger å fortsette behandling med disse medisiner (bør avsluttes minst 14 dager før første studieinfusjon).
• g. Transfusjon av blodprodukter (inkludert trombocytter eller røde blodceller) eller administrasjon av kolonistimulerende faktorer (inkludert G-CSF, granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktor, eller rekombinant erytropoietin) innen 14 dager før inkludering.
• 8. Større kirurgi innen 4 uker før første infusjon av studiemedisin som, etter forskerens skjønn, vil forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer.
• 9. Klinisk signifikante blødningssymptomer eller signifikant blødningstendens innen 1 måned før første infusjon av studiemedisin.
• 10. Allergi eller overfølsomhet mot noen komponent av GSK5764227 (ADC, antistoff, nyttelast GSK5757810) eller dets hjelpestoffer, historie med alvorlige allergier (f.eks. anafylaktisk sjokk), alvorlige IRRs, eller idiosynkrasi mot rekombinante humaniserte eller museproteiner.
• 11. Historie med tidligere allogen eller autolog benmargstransplantasjon eller annen solid organtransplantasjon.
• 12. Har bevis på nåværende ILD eller lungebetennelse, eller historie med ILD eller ikke-infeksiøs lungebetennelse som krever høydose glukokortikoider.
• 13. Historie med moderat til alvorlig lungesykdom.
• 14. Har alvorlig eller dårlig kontrollert hypertensjon inkludert:
• a. Historie med hypertensiv krise.
• b. Hypertensiv encefalopati.
• c. Justering av antihypertensive medisiner på grunn av dårlig blodtrykkkontroll innen 2 uker før første infusjon av studiemedisin.
• d. Systolisk blodtrykk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg under screeningsperioden.
• 15. Har noen av følgende kardiologiske undersøkelsesabnormaliteter:
• a. Bevis på nåværende klinisk signifikante arytmier eller EKG-abnormaliteter (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads AV-blokk, andregrads AV-blokk, PR-intervall >250 ms).
• b. Risikofaktorer for forlenget QTc eller arytmibegivenheter, som: hjertesvikt, refraktær hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklart plutselig død av noen direkte slektning under 40 år, eller noen samtidige medisiner som forlenger QT-intervallet.
• c. Har QTc >450 ms eller >480 ms for deltakere med grenblokk (QTcF kan være maskinberegnet eller manuelt overlest).
• d. Kjent redusert LVEF-fraksjon <50%.
• 16. Har alvorlige, ukontrollerte eller aktive kardiovaskulære lidelser, inkludert men ikke begrenset til:
• a. Myokardinfarkt innen 6 måneder før første infusjon av studiemedisin.
• b. Ustabil angina innen 6 måneder før første infusjon av studiemedisin, ikke kontrollert av standard behandling.
• c. Kongestiv hjertesvikt (NYHA Klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt) innen 6 måneder før første infusjon av studiemedisin.
• d. Cerebrovaskulær ulykke eller transitorisk iskemisk anfall innen 6 måneder før første infusjon av studiemedisin.
• e. Historie med klinisk signifikant (som bestemt av forskeren) atrieflimmer, ikke kontrollert av standard behandling.
• f. Historie med klinisk signifikant (som bestemt av forskeren) ventrikkelarytmi, eller forekomst av noen klinisk signifikant ventrikkelarytmi under screening.
• g. Alvorlige arteriovens tromboemboliske hendelser (som dyp venetrombose, lungeemboli, etc.) innen 3 måneder før første infusjon av studiemedisin (unntatt for implanterbar venøs port, kateter-relatert trombose, eller overfladisk venetrombose, som ikke anses som "alvorlig" tromboembolisme).
• 17. Kjent aktiv infeksiøs sykdom som krever systemisk behandling eller kjent HIV. Ingen aktiv screening nødvendig for aktive infeksiøse sykdommer.
• 18. Har dokumentert tilstedeværelse av HBsAg, hepatitt B kjerneantistoff (HbcAb), eller hepatitt B overflateantistoff (HbsAb) (unntatt tilstedeværelse av HbsAb tilskrevet tidligere vaksinasjon) ved screening eller innen 3 måneder før første infusjon av studieintervensjon.
• 19. Har et positivt HCV antistofftestresultat ved screening eller innen 3 måneder før første infusjon av studieintervensjon. MERK: Deltakere med et positivt HCV antistofftestresultat på grunn av tidligere oppklart sykdom kan inkluderes hvis et bekreftende negativt HCV RNA-test oppnås og deltakeren ellers oppfyller inklusjonskriteriene.
• 20. Har et positivt HCV RNA-testresultat ved screening eller innen 3 måneder før første infusjon av studieintervensjon. MERK: HCV RNA-testen er valgfri, og deltakere med et negativt HCV antistofftest er ikke påkrevd å gjennomgå HCV RNA-testing også.
• 21. Har cirrose eller nåværende ustabil lever- eller galleveis sykdom (som bestemt av forskeren) definert av tilstedeværelse av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esofageale/gastriske varicer, eller vedvarende gulsott (personer med stabil ikke-cirrotisk kronisk leversykdom [inkludert Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallestein] eller hepatobiliær involvering av malignitet er tillatt).
• 22. Historie med autoimmun sykdom som har krevd systemiske behandlinger i de 2 årene før screening (personer med tidligere historie med autoimmun sykdom må diskuteres med medisinsk monitor; erstatningsterapi anses ikke som en form for systemisk behandling [f.eks. thyroideahormon for autoimmun thyreoiditt eller insulin er ikke ekskluderende]).
• 23. Har noen aktiv nyretilstand (f.eks. behov for dialyse, eller noen annen signifikant nyretilstand som kan påvirke deltakerens sikkerhet [nyreobstruksjon vellykket håndtert ved stenting er tillatt]).
• 24. Er ikke i stand til å følge protokoll-definert timeplan for aktiviteter, inkludert krav for oppfølgingsperioden av studien, studieprosedyrer, restriksjoner, og krav som bestemt av forskeren.
• 25. Kjent vaksinasjon eller overfølsomhet av noe nivå innen 4 uker før første infusjon av studiemedisin.
• 26. Har mottatt noen levende vaksine innen 30 dager før første infusjon av studiemedisin.
• 27. Er gravid eller ammer.
• 28. Har donert blod eller blodprodukter i overkant av 500 mL (omtrent 1 pint) innen 1 måned før første infusjon av studieintervensjon.