Faasi 0/1 kliininen tutkimus laajennusvaiheineen GSK5764227:lle, B7-H3-kohdennetulle vasta-aine-lääke konjugaatille (ADC), potilailla, joilla on toistuva asteikon 4 glioma ja potilailla, joilla on aivometastaaseja

Osallistumiskriteerit:

• 1. Diagnosoitu: (a) GBM 2021 WHO-kriteerien mukaisesti, joka on edennyt tai toipunut standardihoidon jälkeen, mukaan lukien maksimaalinen turvallinen resektio (biopsia sallitaan, jos resektiota pidettiin turvattomana) ja samanaikainen kemoradioterapia; TAI (b) Aivometastaasi, joka vaatii kirurgisen resektion, hoidettu tai hoitamaton, ja jolla on hyvin kontrolloitu systeminen sairaus tai NED muiden kuin aivometastaasien mukaan potilaan ensisijaisen onkologin mielestä.
• 2. Arkistoitu tai biopsioitava aivokasvainkudos saatavilla.
• 3. Mittattava sairaus (preoperatiivisesti) määritelty vähintään yhdeksi kontrastia vahvistavaksi leesioksi, jossa on kaksi kohtisuoraa mittaa vähintään 1 cm.
• 4. Ikä ≥18 suostumuksen antamishetkellä.
• 5. Suorituskykytila ≥2 ECOG-asteikolla.
• 6. Riittävä luuydin- ja elintoiminto seuraavien laboratorioarvojen mukaan (paikallisen laboratorion arvioimana kelpoisuutta varten):
• Riittävä luuydintoiminto: Absoluuttinen neutrofiilimäärä ≥1500/µL (≥1.5 x 109/L), Verihiutaleet (leikkauksen aikana) ≥100 000/µL (≥100 x 109/L), Hemoglobiini ≥9.0 g/dL tai ≥5.6 mmol/L (Kriteerien on täytyttävä ilman erytropoietiiriippuvuutta ja ilman pRBC-transfuusiota edellisten 2 viikon aikana.)
• Riittävä maksatoiminto: Kokonaisbilirubiini ≤1.5x ULN (Osallistujilla, joilla on Gilbertin oireyhtymä kokonaisbilirubiini >1.5x ULN ja suora bilirubiini ≤1.5x ULN, sallitaan.), AST (SGOT) ≤2.5x instituution ULN, ALT (SGPT) ≤2.5x instituution ULN (Osallistujilla, joilla on maksametastaaseja ALT ≤5x ULN, sallitaan.)
• Riittävä munuaistoiminto: eGFR ≥50 mL/min/1.73 m2 (Laskettu yksilöllisenä eGFR:na CKD-EPI-kaavalla [2021]); Jos mitattu tai laskettu GFR (esim. kreatiniinipuhdistus; mGFR) vaaditaan tai käytetään: ≥60 mL/min
• Riittävä aineenvaihduntatoiminto: Albuminiini ≥2.8 g/dL
• Riittävä veren hyytymistoiminto: INR tai PT ja aPTT ≤1.5x ULN
• 7. Lapsen saamisen ikäisille naisille: (a) On oltava vahvistettu negatiivinen seerumin raskauskoe (β-hCG) ennen tutkimushoidon aloittamista (ensimmäisen infuusion 24 tunnin sisällä); harvinaisissa tapauksissa, joissa hCG:n epäillään olevan kohonnut ilman raskautta (esim. kasvaimen tuottaman hCG:n vuoksi), on suoritettava ultraäänitutkimus mahdollisen raskauden poissulkemiseksi. (b) On käytettävä erittäin tehokasta ehkäisyvälinettä (epäonnistumisaste <1% vuodessa ja alhainen käyttäjäriippuvuus) vähintään 28 päivää ennen hoitoa, ja suostutaan käyttämään sellaista menetelmää tutkimuksen aikana ja vielä 8 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annostelun jälkeen. (c) Suostuu olemaan imettämättä seulontavaiheesta alkaen, tutkimuksen aikana ja 8 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annostelun jälkeen. (d) Suostuu olemaan luovuttamatta munasoluja (muna, oosyytti) lisääntymistarkoitukseen seulontavaiheesta alkaen, tutkimuksen aikana ja 8 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annostelun jälkeen.
• 8. Lapsen saamisen ikäisille naisille, jotka eivät ole enää lapsen saamisen ikäisiä kirurgisen, kemiallisen tai luonnollisen vaihdevuoksen vuoksi.
• 9. Miehille: (a) Suostuu olemaan luovuttamatta siittiöitä seulontavaiheesta alkaen, tutkimuksen aikana ja 5 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annostelun jälkeen. (b) Pidättäytyy heteroseksuaalisesta yhdynnästä suosittuna ja tavallisena elämäntapana (pidättyväinen pitkällä aikavälillä ja jatkuvasti) ja suostuu pysymään pidättyväisenä seulontavaiheesta alkaen, tutkimuksen aikana ja 5 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annostelun jälkeen; TAI On käytettävä mieskondomia ja heidän naispuolisensa on käytettävä lisäksi erittäin tehokasta ehkäisyvälinettä (epäonnistumisaste <1% vuodessa ja alhainen käyttäjäriippuvuus) seulontavaiheesta alkaen, tutkimuksen aikana ja 5 kuukautta viimeisen tutkimuslääkkeen annostelun jälkeen.
• 10. Suostuu noudattamaan elämäntapamuutoksia koko tutkimuksen ajan.
• 11. Kykenevä ja halukas noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitosuunnitelmia, laboratoriotestejä ja muita menettelyjä.
• 12. Ymmärtää tiedotetun suostumuksen asiakirjan ja on vapaaehtoisesti suostunut osallistumaan antamalla kirjallisen tiedotetun suostumuksen (henkilökohtaisesti tai laillisen edustaja(t) kautta, ja suostumus tarvittaessa). Kirjallinen tiedotettu suostumus protokollaan on saatava ennen kaikkia seulontamenettelyjä. Jos suostumusta ei voi ilmaista kirjallisesti, sen on oltava virallisesti dokumentoitu ja todistettu, mieluiten itsenäisen luotettavan todistajan kautta.

Poissulkemiskriteerit:

• 1. Leptomeningeaalisen metastaasin tai selkäydinpuristuksen osoitus.
• 2. Ei pysty suorittamaan aivojen MRI:tä IV-kontrastilla.
• 3. Tunnettu aktiivinen systeminen bakteeri-infektio (vaatii IV-antibiootteja tai kuume >38.5°C tutkimushoidon aloitushetkellä), sieni-infektio tai havaittava virusinfektio (kuten tunnettu HIV-positiivisuus tai tunnettu aktiivinen hepatiitti B tai C [esim. hepatiitti B pintaa vasta-aine positiivinen] (virusinfektion seulontaa ei vaadita rekrytointiin).
• 4. Vakavat infektiot 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen infuusiota, mukaan lukien mutta ei rajoittuen infektioihin liittyviin komplikaatioihin, bakteremiaan, vakavaan keuhkokuumeeseen, jota hoidettiin IV-antibiooteilla ≥2 viikkoa; aktiiviset infektiot, joissa on terapian IV-antibiootteja 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen infuusiota. (Yksilöt, jotka saavat tai ovat saaneet profylaktisia antibiootteja [esim. virtsatulehdusten ehkäisy], sallitaan).
• 5. Tunnettu muu samanaikainen vakava psyykkinen ja/tai kontrolloimaton lääketieteellinen tila, joka tutkijan harkinnan mukaan aiheuttaisi hyväksymättömiä turvallisuusriskejä, estäisi osallistumisen kliiniseen tutkimukseen tai vaarantaisi protokollan noudattamisen.
• 6. On ratkaisemattomia myrkytyksiä aiemmasta hoidosta, jotka ovat suurempia kuin NCI-CTCAE v5 Grade 1 tutkimushoidon aloitushetkellä (poikkeuksia: kaljuus, kuulonmenetys, vitiligo, endokrinopatia, jota hoidetaan korvaushoidolla, Grade 2 neuropatia ja kaikki krooniset Grade 2 myrkytykset pääasiantutkijan kanssa käytyjen keskustelujen jälkeen).
• 7. On saanut hoitoa jollakin seuraavista:
• a. Orlotamab, enoblituzumab, I-Dxd tai muut B7-H3-kohdistetut aineet.
• b. Tutkittava aine 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen infuusiota.
• c. Sytotoksisen kemoterapian tai syöpälääkkeiden 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen infuusiota.
• d. Monoklonaalinen vasta-aine 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen infuusiota.
• e. Immunosuppressiiviset aineet 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen infuusiota tai vaatii pitkäaikaista (30 päivää tai pidempää) glukokortikoidihoidon. HUOM: Vakaa tai alennettu päivittäinen annos 8 mg deksametasonia GBM-liittyvän turvotuksen ja sen oireiden hoitoon 14 päivän sisällä ennen annostelua sallitaan; kuitenkin vaaditaan lisäksi viikoittainen CBC-seuranta deksametasonin ja GSK5764227:n samanaikaisen annostelun aikana, kuten SoA:ssa määritelty (katso kohta 1.3). HUOM: Pieniannoksisia kortikosteroideja (prednisoni ≤10 mg/päivä tai vastaava) voidaan antaa ja inhalaatio- tai topikaalisten steroidien käyttö sekä profylaktisten kortikosteroidien käyttö menettelyihin sallitaan.
• f. CYP3A4:n, CYP2D6:n, P-gp:n tai BCRP:n vahvat/kohtalaiset estäjät 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen infuusiota; tai tarvitsee jatkaa hoitoa näillä lääkkeillä (tulee lopettaa vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinfuusiota).
• g. Verituotteiden (mukaan lukien verihiutaleet tai punasolut) transfuusio tai kasvutekijöiden (mukaan lukien G-CSF, granulosyytti-makrofagi-kasvutekijä tai rekombinantti erytropoietiini) antaminen 14 päivän sisällä ennen rekrytointia.
• 8. Suuri leikkaus 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen infuusiota, joka tutkijan harkinnan mukaan aiheuttaisi hyväksymättömiä turvallisuusriskejä.
• 9. Kliinisesti merkittäviä verenvuoto-oireita tai merkittävä verenvuototaipumus 1 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen infuusiota.
• 10. Allergia tai yliherkkyys mihin tahansa GSK5764227:n (ADC, vasta-aine, hyötykuorma GSK5757810) komponenttiin tai sen apuaineisiin, historia vakavista allergioista (esim. anafylaktinen shokki), vakavista IRReistä tai idiosynkrasia rekombinanttiin humanisoituun tai hiiren proteiineihin.
• 11. Historia aiemmasta allogeenisesta tai autologisesta luuydinsiirrosta tai muusta kiinteän elimen siirrosta.
• 12. On osoitus nykyisestä ILD:stä tai pneumoniitista tai historia ILD:stä tai ei-infektiöisestä pneumoniitista, joka vaatii suuriannoksisia glukokortikoideja.
• 13. Historia kohtalaisesta vakavaan keuhkosairauteen.
• 14. On vakava tai huonosti kontrolloitu hypertensio, mukaan lukien:
• a. Historia hypertensiivisestä kriisistä.
• b. Hypertensiivinen enkefalopatia.
• c. Antihypertensiivisten lääkkeiden säätö huonon verenpaineen kontrollin vuoksi 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen infuusiota.
• d. Systolinen verenpaine ≥160 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg seulontajakson aikana.
• 15. On jokin seuraavista sydämen tutkimuspoikkeavuuksista:
• a. Osoitus nykyisestä kliinisesti merkittävästä rytmihäiriöstä tai EKG-poikkeavuuksista (esim. täydellinen vasemman haaran tukos, kolmannen asteen AV-tukos, toisen asteen AV-tukos, PR-intervalli >250 msek).
• b. Pitkittyneen QTc:n tai rytmihäiriötapahtumien riskitekijät, kuten: sydämen vajaatoiminta, refraktoorinen hypokalemia, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, perhehistoria pitkästä QT-oireyhtymästä tai selittämätön äkillinen kuolema missä tahansa suorassa sukulaisessa alle 40-vuotiaana tai mitkä tahansa samanaikaiset lääkkeet, jotka pidentävät QT-intervallia.
• c. On QTc >450 msek tai >480 msek osallistujilla, joilla on haaratukos (QTcF voi olla koneen laskema tai manuaalisesti yliarvioitu).
• d. Tunnettu alentunut LVEF-osuus <50%.
• 16. On vakava, kontrolloimaton tai aktiivinen sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien mutta ei rajoittuen:
• a. Sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen infuusiota.
• b. Epävakaa angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen infuusiota, jota ei kontrolloida standardihoidolla.
• c. Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen infuusiota.
• d. Aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen atakki 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen infuusiota.
• e. Historia kliinisesti merkittävästä (tutkijan määrittelemänä) eteisrytminhäiriöstä, jota ei kontrolloida standardihoidolla.
• f. Historia kliinisesti merkittävästä (tutkijan määrittelemänä) kammiorytminhäiriöstä tai minkä tahansa kliinisesti merkittävän kammiorytminhäiriön esiintyminen seulonnan aikana.
• g. Vakavat arteriovenoosit tromboemboliset tapahtumat (kuten syvä laskimotukos, keuhkoembolia jne.) 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen infuusiota (paitsi implantoitavan laskimoportin, katetriin liittyvä tukos tai pinnallinen laskimotukos, joita ei pidetä "vakavina" tromboembolisina).
• 17. Tunnettu aktiivinen tartuntatauti, joka vaatii systemaattista hoitoa tai tunnettu HIV. Aktiivista seulontaa ei tarvita aktiivisille tartuntataudeille.
• 18. On dokumentoitu HBsAg:n, hepatiitti B ydinantigeenin (HbcAb) tai hepatiitti B pintaa vasta-aineen (HbsAb) läsnäolo (paitsi HbsAb:n läsnäolo, joka johtuu aiemmasta rokottamisesta) seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen infuusiota.
• 19. On positiivinen HCV-vasta-ainetesti seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen infuusiota. HUOM: Osallistujat, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti aiemmasta parantuneesta taudista johtuen, voidaan ottaa mukaan, jos vahvistava negatiivinen HCV-RNA-testi saadaan ja osallistuja muuten täyttää sisäänottokriteerit.
• 20. On positiivinen HCV-RNA-testi seulonnassa tai 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen infuusiota. HUOM: HCV-RNA-testi on valinnainen, eikä osallistujilla, joilla on negatiivinen HCV-vasta-ainetesti, tarvitse suorittaa HCV-RNA-testiäkään.
• 21. On maksakirroosi tai nykyinen epävakaa maksa- tai sappitauti (tutkijan määrittelemänä), joka määritellään askiitin, enkefalopatian, koagulopatian, hypoalbuminemian, ruokatorven/mahan suonikohjujen tai jatkuvan keltaisuuden läsnäololla (yksilöt, joilla on vakaa ei-kirrootinen krooninen maksasairaus [mukaan lukien Gilbertin oireyhtymä tai oireeton sappikivi] tai maligniteetin hepatobiliaarinen osallistuminen sallitaan).
• 22. Historia autoimmuunitautiin, joka on vaatinut systemaattisia hoitoja 2 vuoden sisällä ennen seulontaa (yksilöt, joilla on aiempi historia autoimmuunitautiin, on keskusteltava lääketieteellisen valvojan kanssa; korvaushoitoa ei pidetä systemaattisen hoidon muotona [esim. kilpirauhashormoni autoimmuuniliitoksesta tai insuliini ei ole poissulkemassa]).
• 23. On jokin aktiivinen munuaistila (esim. dialyysitarve tai mikä tahansa muu merkittävä munuaistila, joka voisi vaikuttaa osallistujan turvallisuuteen [munuaiskanavan tukos, jota hoidetaan onnistuneesti stentillä, sallitaan]).
• 24. Ei pysty noudattamaan protokollassa määriteltyä toimintasuunnitelmaa, mukaan lukien tutkimuksen seurantajakson vaatimukset, tutkimusmenettelyt, rajoitukset ja vaatimukset tutkijan määrittelemänä.
• 25. Tunnettu rokottaminen tai minkä tahansa tason yliherkkyys 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen infuusiota.
• 26. On saanut mitä tahansa elävää rokketta 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen infuusiota.
• 27. On raskaana tai imettää.
• 28. On luovuttanut verta tai verituotteita yli 500 ml (noin 1 pintti) 1 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen infuusiota.