재발성 4등급 신경교종 환자 및 뇌 전이 환자를 대상으로 B7-H3 표적 항체-약물 접합체(ADC) GSK5764227의 확장 단계를 포함한 0/1상 임상시험

포함 기준:

• 1. 다음 중 하나로 진단된 경우: (a) 2021년 WHO 기준에 따른 GBM으로, 최대한 안전한 절제(절제가 안전하지 않다고 판단되면 생검 허용) 및 동시 화학방사선 치료를 포함한 표준 치료법에서 진행되었거나 치료 후 진행한 경우; 또는 (b) 뇌전이로 수술적 절제가 필요한 경우(치료 여부와 관계없이) 및 환자의 주치 종양 전문의의 판단에 따라 뇌전이 이외의 전신 질환이 잘 조절되거나 NED 상태여야 함.
• 2. 보관 중이거나 생검한 뇌종양 조직이 이용 가능해야 함.
• 3. 측정 가능한 질환이 있어야 함(수술 전): 최소 1cm 이상의 두 개 수직 측정치를 가진 조영 증강 병변을 최소 하나 이상 보유.
• 4. 동의 시점에서 연령 ≥18세.
• 5. ECOG 척도에서 수행 상태 점수 ≤2.
• 6. 다음 실험실 수치(적격성 평가를 위한 현지 실험실 기준)로 정의된 적절한 골수 및 장기 기능을 보유해야 함:
• 적절한 골수 기능: 절대 호중구 수 ≥1500/μL (≥1.5 x 10^9/L), 혈소판(수술 시점) ≥100,000/μL (≥100 x 10^9/L), 혈색소 ≥9.0 g/dL 또는 ≥5.6 mmol/L (적혈구 생성소 의존 없이, 지난 2주 내 농축적혈구 수혈 없이 기준 충족해야 함.)
• 적절한 간 기능: 총 빌리루빈 ≤1.5x ULN (길버트 증후군 환자 중 총 빌리루빈 >1.5x ULN이지만 직접 빌리루빈 ≤1.5x ULN인 경우 허용), AST(SGOT) ≤2.5x 기관 ULN, ALT(SGPT) ≤2.5x 기관 ULN (간전이 환자 중 ALT ≤5x ULN인 경우 허용)
• 적절한 신장 기능: eGFR ≥50 mL/min/1.73 m^2 (CKD-EPI 공식[2021]을 사용한 개별화된 eGFR으로 계산); 측정 또는 계산된 GFR(예: 크레아티닌 청소율; mGFR)이 필요하거나 사용된 경우: ≥60 mL/min
• 적절한 대사 기능: 알부민 ≥2.8 g/dL
• 적절한 응고 기능: INR 또는 PT 및 aPTT ≤1.5x ULN
• 7. 가임 가능 여성의 경우: (a) 연구 치료 시작 전(첫 주입 24시간 이내) 확정된 음성 혈청 임신 검사(β-hCG)를 받아야 함; 임신 없이 hCG가 상승한 것으로 의심되는 드문 경우(예: hCG를 생성하는 종양으로 인해), 임신 가능성을 배제하기 위해 초음파 검사를 시행해야 함. (b) 치료 최소 28일 전부터 연간 실패율 <1% 및 사용자 의존도가 낮은 고효과 피임법을 사용해야 하며, 연구 참여 기간 및 최종 연구 약물 투여 후 추가 8개월 동안 해당 방법을 사용할 것에 동의해야 함. (c) 선별 시점부터 연구 참여 기간 및 최종 연구 약물 투여 후 8개월까지 수유하지 않을 것에 동의해야 함. (d) 선별 시점부터 연구 참여 기간 및 최종 연구 약물 투여 후 8개월까지 생식을 목적으로 난자(난모세포)를 기증하지 않을 것에 동의해야 함.
• 8. 가임 불가능 여성의 경우, 수술적, 화학적 또는 자연 폐경으로 인해 더 이상 가임 가능하지 않아야 함.
• 9. 남성의 경우: (a) 선별 시점부터 연구 참여 기간 및 최종 연구 약물 투여 후 5개월까지 정자를 기증하지 않을 것에 동의해야 함. (b) 이성 간 성교를 선호하고 일상적인 생활 방식으로 삼지 않으며(장기적이고 지속적으로 금욕), 선별 시점부터 연구 참여 기간 및 최종 연구 약물 투여 후 5개월까지 금욕할 것에 동의해야 함; 또는 남성 콘돔을 사용하고 여성 파트너가 추가 고효과 피임법(연간 실패율 <1% 및 사용자 의존도가 낮은)을 선별 시점부터 연구 참여 기간 및 최종 연구 약물 투여 후 5개월까지 사용해야 함.
• 10. 연구 기간 동안 생활 방식 고려 사항을 준수할 것에 동의해야 함.
• 11. 예정된 방문, 치료 계획, 검사 및 기타 절차를 준수할 수 있고 원해야 함.
• 12. 동의서를 이해하고 서면 동의(개인적으로 또는 법적 대리인을 통해, 해당 시 사전 동의)를 제공하여 자발적으로 참여에 동의해야 함. 프로토콜에 대한 서면 동의는 모든 선별 절차 전에 얻어야 함. 서면으로 동의를 표현할 수 없는 경우, 공식적으로 문서화되고 증인(바람직하게는 독립적인 신뢰할 수 있는 증인)이 입증해야 함.

제외 기준:

• 1. 연수막 전이 또는 척수 압박의 증거.
• 2. 정맥 조영제를 이용한 뇌 MRI 검사를 받을 수 없음.
• 3. 알려진 활동성 전신 세균 감염(연구 치료 시작 시 정맥 항생제 필요 또는 체온 >38.5°C), 진균 감염, 또는 검출 가능한 바이러스 감염(예: 알려진 인간면역결핍바이러스 양성 또는 알려진 활동성 B형 또는 C형 간염[예: B형 간염 표면 항원 양성] (바이러스 감염 선별은 등록에 필요하지 않음)).
• 4. 연구 약물 첫 주입 4주 이내에 발생한 심각한 감염, 감염 합병증, 균혈증, 정맥 항생제로 ≥2주간 치료한 중증 폐렴 등을 포함하되 이에 국한되지 않음; 연구 약물 첫 주입 2주 이내에 치료용 정맥 항생제를 사용한 활동성 감염. (예방적 항생제[예: 요로 감염 예방]를 받거나 받은 개인은 허용됨).
• 5. 연구자의 판단에 따라 허용되지 않는 안전 위험을 초래하거나 임상 연구 참여를 금하거나 프로토콜 준수를 저해할 것으로 여겨지는 알려진 기타 동반 중증 정신과 및/또는 조절되지 않은 의학적 상태.
• 6. 연구 치료 시작 시점에 이전 치료로 인해 해결되지 않은 NCI-CTCAE v5 등급 1 초과 독성이 있음(예외: 탈모, 청력 손실, 백반증, 대체 요법으로 관리되는 내분비병증, 등급 2 신경병증, 책임연구자와 논의 후 만성 등급 2 독성).
• 7. 다음 중 어느 하나로 치료를 받은 경우:
• a. 올로타맙, 에노블리투주맙, I-Dxd 또는 기타 B7-H3 표적 약제.
• b. 연구 약물 첫 주입 4주 이내에 시험 약제.
• c. 연구 약물 첫 주입 14일 이내에 세포독성 화학요법 또는 항암제.
• d. 연구 약물 첫 주입 28일 이내에 단클론 항체.
• e. 연구 약물 첫 주입 30일 이내에 면역억제제, 또는 장기간(30일 이상) 글루코코르티코이드 치료가 필요함. 참고: GBM 관련 부종 및 관련 증상 관리를 위해 투여 14일 이내에 데크사메타손 8mg의 안정적 또는 감소된 일일 용량은 허용됨; 그러나 SoA(1.3절 참조)에 명시된 대로 GSK5764227과 데크사메타손 병용 투여 기간 동안 추가 주간 CBC 모니터링이 필요함. 참고: 저용량 코르티코스테로이드(프레드니손 ≤10 mg/일 또는 이에 상응) 투여 및 흡입 또는 국소 스테로이드 사용, 시술을 위한 예방적 코르티코스테로이드 사용이 허용됨.
• f. 연구 약물 첫 주입 7일 이내에 CYP3A4, CYP2D6, P-gp 또는 BCRP의 강력/중등도 억제제; 또는 이러한 약물 치료를 계속해야 함(첫 연구 주입 최소 14일 전에 중단해야 함).
• g. 등록 14일 이내에 혈액 제제(혈소판 또는 적혈구 포함) 수혈 또는 콜로니 자극 인자(G-CSF, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자 또는 재조합 에리스로포이에틴 포함) 투여.
• 8. 연구 약물 첫 주입 4주 이내에 시행된 주요 수술로, 연구자의 판단에 따라 허용되지 않는 안전 위험을 초래할 경우.
• 9. 연구 약물 첫 주입 1개월 이내에 임상적으로 유의한 출혈 증상 또는 중증 출혈 경향.
• 10. GSK5764227(ADC, 항체, 페이로드 GSK5757810) 또는 그 부형제 성분에 대한 알레르기 또는 과민반응, 중증 알레르기 병력(예: 아나필락시스 쇼크), 중증 IRR, 또는 재조합 인간화 또는 마우스 단백질에 대한 특이반응.
• 11. 이전 동종 또는 자가 골수 이식 또는 기타 고형 장기 이식 병력.
• 12. 현재 ILD 또는 폐렴 증거, 또는 고용량 글루코코르티코이드가 필요한 ILD 또는 비감염성 폐렴 병력.
• 13. 중등도 내지 중증 폐질환 병력.
• 14. 다음을 포함한 중증 또는 조절 불량 고혈압:
• a. 고혈압 위기 병력.
• b. 고혈압성 뇌병증.
• c. 연구 약물 첫 주입 2주 이내에 혈압 조절 불량으로 인한 항고혈압제 조정.
• d. 선별 기간 중 수축기 혈압 ≥160 mmHg 또는 이완기 혈압 ≥100 mmHg.
• 15. 다음 심장 검사 이상 중 어느 하나가 있음:
• a. 현재 임상적으로 유의한 부정맥 또는 ECG 이상 증거(예: 완전 좌각 차단, 3도 방실 차단, 2도 방실 차단, PR 간격 >250 msec).
• b. QTc 연장 또는 부정맥 사건 위험 인자, 예: 심부전, 저항성 저칼륨혈증, 선천성 긴 QT 증후군, 긴 QT 증후군 가족력 또는 40세 미만 직계 가족 중 원인 불명의 갑작스런 사망, 또는 QT 간격을 연장하는 동반 약물.
• c. QTc >450 msec 또는 각속 차단 환자의 경우 >480 msec (QTcF는 기계 계산 또는 수동 재판독 가능).
• d. 알려진 LVEF 분율 <50%.
• 16. 다음을 포함한 중증, 조절 불량 또는 활동성 심혈관 질환:
• a. 연구 약물 첫 주입 6개월 이내 심근경색.
• b. 연구 약물 첫 주입 6개월 이내 불안정 협심증, 표준 치료법으로 조절되지 않음.
• c. 연구 약물 첫 주입 6개월 이내 울혈성 심부전(NYHA III급 또는 IV급 울혈성 심부전).
• d. 연구 약물 첫 주입 6개월 이내 뇌혈관 사고 또는 일과성 허혈 발작.
• e. 임상적으로 유의한(연구자 판단) 심방 부정맥 병력, 표준 치료법으로 조절되지 않음.
• f. 임상적으로 유의한(연구자 판단) 심실 부정맥 병력, 또는 선별 중 임상적으로 유의한 심실 부정맥 발생.
• g. 연구 약물 첫 주입 3개월 이내 중증 동정맥 혈전색전증 사건(심부정맥 혈전증, 폐색전증 등)(삽입형 정맥포트, 카테터 관련 혈전증 또는 표재정맥 혈전증은 "중증" 혈전색전증으로 간주되지 않음).
• 17. 전신 치료가 필요한 알려진 활동성 감염성 질환 또는 알려진 HIV. 활동성 감염성 질환에 대한 적극적 선별 불필요.
• 18. 선별 시점 또는 연구 중재 첫 주입 3개월 이내 문서화된 HBsAg, B형 간염 코어 항체(HbcAb) 또는 B형 간염 표면 항체(HbsAb) 존재(이전 예방접종으로 인한 HbsAb 존재 제외).
• 19. 선별 시점 또는 연구 중재 첫 주입 3개월 이내 양성 C형 간염 항체 검사 결과. 참고: 이전 해결된 질병으로 인해 양성 C형 간염 항체 검사 결과를 보이는 참가자는 확인 음성 C형 간염 RNA 검사를 받고 기타 진입 기준을 충족하는 경우 등록 가능.
• 20. 선별 시점 또는 연구 중재 첫 주입 3개월 이내 양성 C형 간염 RNA 검사 결과. 참고: C형 간염 RNA 검사는 선택 사항이며, 음성 C형 간염 항체 검사를 받은 참가자는 C형 간염 RNA 검사도 받을 필요 없음.
• 21. 복수, 뇌병증, 응고병증, 저알부민혈증, 식도/위 정맥류 또는 지속적 황달 존재로 정의된 간경변 또는 현재 불안정 간 또는 담도 질환(연구자 판단)(안정적인 비간경변성 만성 간질환[길버트 증후군 또는 무증상 담석 포함] 또는 악성종양의 간담도 침범이 있는 개인은 허용됨).
• 22. 선별 2년 이내 전신 치료가 필요했던 자가면역 질환 병력(자가면역 질환 이력이 있는 개인은 의료 감독관과 논의해야 함; 대체 요법은 전신 치료 형태로 간주되지 않음[예: 자가면역 갑상선염에 대한 갑상선 호르몬 또는 인슐린은 제외 사항 아님]).
• 23. 활동성 신장 상태(예: 투석 필요, 또는 참가자 안전에 영향을 줄 수 있는 기타 중대한 신장 상태[스텐트로 성공적으로 관리된 신장 폐쇄는 허용됨]).
• 24. 연구자의 판단에 따라 연구의 추적 관찰 기간 요구사항, 연구 절차, 제한 사항 및 요구 사항을 포함한 프로토콜 정의 활동 일정을 준수할 수 없음.
• 25. 연구 약물 첫 주입 4주 이내 알려진 예방접종 또는 모든 수준의 과민반응.
• 26. 연구 약물 첫 주입 30일 이내 생백신 접종.
• 27. 임신 중이거나 수유 중임.
• 28. 연구 중재 첫 주입 1개월 이내 500mL(약 1파인트) 초과 혈액 또는 혈액 제제 기증.