エスシタロプラムと重篤な有害事象のリスク

背景 多くの高齢者は、腎機能低下とともに、うつ病や不安障害などの精神疾患を経験します。 エスシタロプラムは選択的セロトニン再取り込み阻害薬であり、高齢者のうつ病や不安障害の治療によく処方される抗うつ薬ですが、加齢と腎機能低下により血中濃度が上昇し、有害事象のリスクが高まる可能性があります。 腎機能低下患者に対する開始投与量の調整は、処方参照資料、製品情報、その他の標準的な情報源において一貫性がないことが指摘されています。 これは、日常診療で観察される投与量の不一致の一因である可能性があり、腎機能低下を有する多くの高齢者がエスシタロプラムを1日10mgで開始しています。 このような投与量は、1日5mgの低用量と比較して、転倒、骨折、消化管出血、不整脈、入院、死亡率の高い発生率と関連する可能性があります。 これらの懸念にもかかわらず、実際の臨床現場での評価は不足しています。

オンタリオ州の医療データベースを用いた新しいハイスループットアプローチにより、研究者らは、新たにエスシタロプラムを処方された進行性CKD患者（推定糸球体濾過量（eGFR）<45 mL/min/1.73 m²、透析歴または腎移植歴なし）において、非使用者の類似コホートと比較して有害転帰のリスクが増加していることを確認しました。

これらの初期知見を発展させ検証するために、研究者らはカナダ・オンタリオ州の高齢者を対象とした集団ベースの後ろ向きコホート研究を実施する計画です。 この研究では、腎機能低下を有する高齢者において、エスシタロプラムの高用量と低用量を開始した後の30日間の重篤な有害事象のリスクを調査し、より安全な処方慣行の向上を目指します。

方法

この集団ベースの後ろ向きコホート研究では、適格参加者には、オンタリオ州（およびアルバータ州の可能性あり）から、eGFR <45 mL/min/1.73 m²（透析を受けていない、または腎移植歴なし）で、新たな外来処方として経口エスシタロプラム（5または10 mg/日）を7日分以上調剤された高齢者（≥66歳）が含まれます。 オンタリオ州では、2008年1月1日から2025年1月1日の間に参加者を募集します。 処方された1日用量に基づき、個人を2つのグループに分けます：低用量群（5 mg/日）と高用量群（10 mg/日）。 傾向スコア重み付けを用いて、両群が測定された包括的なベースライン特性において十分にバランスが取れていることを確認します。 主要評価項目は、30日間の全原因入院、救急科受診、または死亡の複合評価項目です。

目的

腎機能低下を有する高齢者（eGFR <45 mL/min/1.73 m²、透析を受けていない、または腎移植歴なし）において、外来設定で低用量（5 mg/日）と比較して高用量（10 mg/日）のエスシタロプラムを開始した場合、30日間の全原因入院、全原因救急科受診、または全原因死亡の複合転帰のリスクは高いか？

ベースラインeGFRのカテゴリーは、外来設定で低用量と比較して高用量のエスシタロプラムを開始した患者における30日間の複合転帰のリスクを修正するか？ コホートはすべてのレベルのベースラインeGFRを含むように拡大され、eGFRは≥60、45-59、および<45 mL/min/1.73 m²に分類されます。

研究デザインと設定

データソース：研究者らは、カナダ・オンタリオ州のリンクされた行政医療データを用いた集団ベースの後ろ向きコホート研究を提案します。 オンタリオ州のコホートが信頼性のある推定値を生成するには規模が小さい場合、研究者らはアルバータ州の医療行政データを用いて同じ分析を行うことでサンプルサイズを拡大します。

オンタリオ州のデータはICES（ices.on.ca）から取得します。 これは、政府資金による単一支払者医療制度の下で病院および医師サービスへの普遍的アクセスを持つオンタリオ州住民の、安全で暗号化された個人レベルのデータを提供します。 本研究におけるデータの使用は、研究倫理委員会による審査を必要としないオンタリオ州個人健康情報保護法第45条に基づいて認可されています。 本研究では、処方データのためのオンタリオ州薬剤給付（ODB）、人口統計および生死状態のための登録者データベース（RPDB）、入院および救急受診のためのカナダ医療情報研究所退院要約データベース（CIHI-DAD）および全国外来医療報告システム（NACRS）、医師請求のためのオンタリオ州健康保険制度（OHIP）データベース、腎機能推定のための血清クレアチニンを含む検査データのためのオンタリオ州検査情報システム（OLIS）など、オンタリオ州の包括的な医療データベースを使用します。

アルバータ州で研究を実施する場合、アルバータ州のデータはアルバータ腎臓病ネットワーク（AKDN）を通じてアクセスします。 このデータセットは約2021年で終了します。

研究者らは、転帰分析を実施する前に、研究プロトコルを公開登録し、研究の説明、デザイン、統計分析を文書化します。 本研究の結果は、RECORD報告ガイドラインに従って報告されます。

研究対象集団

研究者らは、2008年から2024年の間に、eGFR <45 mL/min/1.73 m²（透析を受けていない、または腎移植歴なし）で、初期投与量5または10 mg/日、7日分以上の新たな外来処方として経口エスシタロプラムを受けたすべての高齢者（≥66歳）を含めます。 処方の調剤日をインデックス日とし、ユニークなコホート登録を確保するために、最初の適格処方のみを含めます。 各個人はコホートに一度だけ登録できます。 患者は「高用量」および「低用量」SSRI使用者に分類されます。

ベースライン特性

医療記録、国勢調査ファイル、病院記録、検査データ、医師請求は、人口統計学的特性（年齢、性別、地方性、近隣所得五分位など）、併存疾患、および薬剤使用を含むベースライン変数を提供します。 ベースライン併存疾患と医療利用は、それぞれインデックス日から5年間および1年間の遡及期間を使用して評価されます。 ベースライン薬剤使用は、インデックス日の120日前以内に評価されます。 患者はコホート登録前365日以内に外来血清クレアチニンレベルが測定されている必要があり、2021年CKD-EPI式を使用したeGFRの推定を可能にします。 除外基準には、末期腎臓病（透析中または腎移植歴あり）が含まれます。

転帰

事前に指定された主要評価項目は、30日間の全原因入院、救急科受診、または死亡の複合転帰として定義されます。 最初の30日間における最初の入院または救急科受診のみがカウントされます。 主要複合転帰の構成要素（全原因入院、全原因救急科受診、または全原因死亡）は、ICESデータで正確にコード化されています。 研究転帰の観察期間は、処方調剤日から開始され、開始後30日間続きます。 研究転帰の追跡不能は、転帰の観察期間が<90日であり、この年齢層における州外移住（追跡不能の唯一の理由）が年間<0.5%であるため、<0.3%と予想されます。 参加者の観察時間は、関心転帰の最初の発生時、死亡時（関心転帰でない場合）、またはインデックス日から30日後のいずれか早い時点で打ち切られます。

副次評価項目には以下が含まれます：

1. 主要複合転帰の構成要素：30日間の全原因入院、全原因救急科受診、および全原因死亡。それぞれ別々に検討されます。
2. せん妄または脳症（見当識障害、一過性の意識変容、その他および特定不能の認知機能に関連する症状および徴候）を伴う病院受診（入院または救急科受診）または緊急頭部CTスキャン実施を伴う病院受診の30日間複合転帰。
3. 骨折（股関節、大腿骨、上腕骨、手首/前腕、骨盤、脊椎）、転倒、低血圧、または失神を伴う病院受診（入院または救急科受診）の30日間複合転帰。
4. 心房細動/粗動または心室性不整脈、またはその他不整脈（ペースメーカー挿入、動悸、特定不能頻脈、房室ブロック、上室性頻拍、その他の伝導障害、植込み型除細動器を含む）の複合転帰を伴う30日間の病院受診（入院または救急科受診）。

統計解析計画

カテゴリカル変数は頻度と割合として要約され、連続変数は適切に、平均値と標準偏差（SD）または中央値と四分位範囲（IQR）として要約されます。

ベースライン特性は、高用量群（10 mg/日）と低用量群（5 mg/日）の間で、標準化平均差（SMD）を用いて比較されます。 絶対SMDが10%を超える場合、有意な不均衡を示すと見なされます。

比較群のバランス調整：研究者らは、エスシタロプラム使用の既知の予測因子を含む、高用量群（10 mg/日）と低用量群（5 mg/日）の間のベースライン特性をバランスさせるために、傾向スコアに対する逆確率重み付け（IPTW）を使用します。 傾向スコアは、すべてのベースライン特性を用いた多変量ロジスティック回帰モデルで生成されます。 治療群における平均治療効果（ATT）重みが使用され、低用量群の患者には（傾向スコア / [1 - 傾向スコア]）として計算された重みが割り当てられ、高用量群の患者には重み1が与えられます。 この方法により、参照群、すなわち低用量エスシタロプラム群（5 mg/日）の重み付け疑似サンプルが生成され、高用量エスシタロプラム群（10 mg/日）と同様の測定ベースライン特性の分布を持ちます。 ベースライン特性は、重み付け前および重み付け後のサンプルにおける標準化差を用いて群間で比較されます。

回帰分析：全原因入院、全原因救急科受診、または全原因死亡の主要評価項目複合測定を評価するために、研究者らは修正ポアソン回帰分析を適用してリスク比（95% CI）を推定し、二項回帰を用いてリスク差（95% CI）を推定します。これには重み付けコホートを使用し、低用量エスシタロプラム群（5 mg/日）を参照とします。

副次解析：研究者らは、多重比較の調整なしに、すべての副次評価項目に対して独立した検定を実施します。 各検定は独立して実施され報告されます。

ベストプラクティスに沿って、主要評価項目はP値とともに提示され、研究者らはすべての副次評価項目を点推定値と95%信頼区間を用いて報告します。

追加解析

研究者らは5つの追加解析を実施する計画です。

1. 効果測定修正（EMM）：EMMのために、研究者らはコホートをすべてのeGFRレベルに拡大し、それらを3つのグループに分類します：eGFR ≥60、45-<60、および<45 mL/min/1.73 m²。 高用量（10 mg/日）と低用量（5 mg/日）エスシタロプラム群間のベースライン特性は、すべての腎機能カテゴリーを組み合わせた後、3つのeGFRカテゴリー（≥60、45-<60、および<45 mL/min/1.73 m²）それぞれ内で標準化差を用いて評価されます。 高用量および低用量エスシタロプラム群間のベースライン特性をバランスさせるために、研究者らはIPTW法（上記説明）を適用します。これは、すべてのeGFRカテゴリーを組み合わせた後、3つのeGFRカテゴリーそれぞれ内での傾向スコアに基づきます。 EMMは加法スケールと乗法スケールの両方で評価されます。
   • 加法交互作用については、研究者らは低用量および高用量エスシタロプラム群とeGFR層の間の交互作用項を含む、同一性リンク関数を用いた二項回帰を使用してリスク差を推定します。
   • 乗法交互作用については、研究者らは低用量および高用量エスシタロプラム群とeGFR層の間の交互作用項を含む、修正ポアソン回帰分析を使用してリスク比を推定します。
2. 研究者らが700以上の集団ベースの新規使用者コホート研究を実行し、それぞれが腎機能層（PMID: 38186562）にわたる74の急性（30日間）転帰を比較したハイスループットコンピューティング解析は、腎機能低下患者においてエスシタロプラム使用が非使用と比較して有害であることを示唆しました。 ハイスループットコンピューティング解析は、2008年1月1日から2020年3月1日までのオンタリオ州データを使用しました。 主要解析のサブグループ解析として、コホートを2020年3月1日以前（ハイスループットコンピューティング期間と重複）と2020年3月1日以降（重複なし）に制限して実施します。
3. 30日以内のすべての転帰についてハザード比を計算し、介入が各転帰に及ぼす時間経過に伴う効果を図示します。 研究者らは、ハザード比がリスク比と類似すると予想します。
4. E値解析を実施し、観察された関連をなくすために、未測定交絡因子が処方薬と関心転帰の両方と持つ必要のある最小の関連強度を決定します。
5. 研究者らは、エスシタロプラム非使用者群（非使用者）と比較して、1日10mgのエスシタロプラム新規使用者群の間で主要転帰のリスクを比較します。 同様に、エスシタロプラム非使用者群（非使用者）と比較して、1日5mgのエスシタロプラム新規使用者群の間でも実施します。 研究者らは、主要解析で使用されたのと同じベースライン特性と統計解析手法を利用します。

オンタリオ州とアルバータ州からの転帰結果の結合

*このアプローチは、アルバータ州データを分析する場合にのみ使用されます。

プライバシー保護方法：

カナダでは、プライバシーの懸念から、研究者らは異なる州からの個人レベル患者データを接続することができません。 しかし、研究者らは、データプライバシーと規制遵守を維持するために、プライバシー保護方法を使用して両州（オンタリオ州とアルバータ州）からの結果を結合します。 提案された方法では、各州から研究チームへの要約レベルの出力の単一転送のみが必要です（Shu et al. 2025の技術に適応されます）。