Escitalopram ja vakavien haittatapahtumien riski

Tausta Monet iäkkäät kokevat mielenterveyden häiriöitä, kuten masennusta ja ahdistusta, samalla kun heillä on alentunut munuaisten toiminta. Escitalopram, selektiivinen serotoniinin takaisinoton estäjä, on yleisesti vanhuksille määrätty masennuslääke masennuksen ja ahdistuksen hoitoon, mutta ikääntyminen ja alentunut munuaisten toiminta voivat johtaa kohonneisiin plasmatasoihin ja suurempaan haittatapahtumien riskiin. Aloitusannosten säätelyssä potilaille, joilla on alentunut munuaisten toiminta, on havaittu epäjohdonmukaisuuksia määräämisviitteissä, tuotemonografeissa ja muissa standardilähteissä. Tämä saattaa olla yksi syy epäjohdonmukaisiin annosteluihin rutiinikäytännössä, jossa monet iäkkäät, joilla on alentunut munuaisten toiminta, aloittavat escitalopramin 10 mg päivässä annoksella. Tällainen annos, verrattuna alempaan 5 mg päivässä annokseen, saattaa liittyä korkeampaan kaatumisten, murtumien, ruoansulatuskanavan verenvuotojen, rytmihäiriöiden, sairaalahoidon ja kuolleisuuden määrään. Näistä huolista huolimatta todellisen maailman arvioinnista puuttuu.

Käyttäen uutta suorituskykyistä lähestymistapaa Ontarion terveystietokantoja hyödyntäen tutkijat havaitsivat lisääntyneen haittatulosten riskin potilailla, joilla on edistynyt CKD (arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus (eGFR) <45 ml/min/1,73 m² ilman dialyysi- tai munuaisensiirtohistoriaa), joille määrättiin uudelleen escitalopramia verrattuna vastaavaan ei-käyttäjäkohorttiin.

Näiden varhaisten havaintojen edistämiseksi ja vahvistamiseksi tutkijat suunnittelevat väestöpohjaisen retrospektiivisen kohorttitutkimuksen iäkkäiden keskuudessa Ontariossa, Kanadassa. Tämä tutkimus käyttää tietoja tutkiakseen 30 päivän riskiä vakaville haittatapahtumille aloitettaessa korkeita verrattuna mataliin escitalopram-annoksiin iäkkäillä, joilla on alentunut munuaisten toiminta, tavoitteenaan parantaa turvallisempia määräämiskäytäntöjä.

Menetelmät

Tässä väestöpohjaisessa retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa kelvolliset osallistujat sisältävät iäkkäät (≥66 vuotta) eGFR <45 ml/min/1,73 m² (eivät saa dialyysiä eivätkä ole saaneet munuaisensiirtoa) Ontariosta (ja mahdollisesti Albertasta), joille on määrätty uusi avohoidon resepti suun kautta otettavalle escitalopramille (5 tai 10 mg/päivä) vähintään 7 päivän annoksella. Ontariossa kerääntyminen tapahtuu 1. tammikuuta 2008 ja 1. tammikuuta 2025 välisenä aikana. Määrätyn päivittäisen annoksen perusteella yksilöt jaetaan kahteen ryhmään: matala-annos (5 mg/päivä) ja korkea-annos (10 mg/päivä). Taipumuspistepainotusta käytetään varmistamaan, että molemmat ryhmät ovat hyvin tasapainossa kattavalla joukolla mitattuja perusominaisuuksia. Ensisijainen lopputulos on 30 päivän yhdistelmä kaikista syistä johtuvasta sairaalahoidosta, ensiapuosastokäynnistä tai kuolleisuudesta.

Tavoitteet

Onko korkeampi 30 päivän riski yhdistelmälopputulokselle, joka sisältää kaikista syistä johtuvan sairaalahoidon, kaikista syistä johtuvan ensiapuosastokäynnin tai kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden, iäkkäillä, joilla on alentunut munuaisten toiminta (eGFR <45 ml/min per 1,73 m², mutta eivät saa dialyysiä eivätkä ole saaneet munuaisensiirtoa), jotka aloittavat korkean annoksen (10 mg/päivä) verrattuna matalaan annokseen (5 mg/päivä) escitalopramia avohoidossa? Muuttaako perustason eGFR-luokka 30 päivän yhdistelmälopputuloksen riskiä potilailla, jotka aloittavat korkeamman annoksen verrattuna matalampaan annokseen escitalopramia avohoidossa? Kohorttia laajennetaan sisältämään kaikki perustason eGFR-tasot, ja eGFR luokitellaan seuraavasti: ≥60, 45–59 ja <45 ml/min per 1,73 m².

Tutkimussuunnittelu ja -asetelma

Tietolähteet: Tutkijat ehdottavat väestöpohjaista retrospektiivistä kohorttitutkimusta käyttäen linkitettyjä hallinnollisia terveystietoja Ontariosta, Kanadasta. Jos Ontarion kohortti on pieni luotettavien arvioiden tuottamiseksi, tutkijat lisäävät otoskokoa suorittamalla saman analyysin Albertan terveyshallinnon tietoja käyttäen. Ontarion tiedot peräisin ICES:stä (ices.on.ca). Se tarjoaa turvallisia, salattuja yksilötason tietoja Ontarion asukkaille, joilla kaikilla on yleinen pääsy sairaala- ja lääkäripalveluihin valtion rahoittamassa, yhden maksajan terveydenhuoltojärjestelmässä. Tietojen käyttö tässä tutkimuksessa on sallittu Ontarion henkilökohtaisten terveystietojen suojalain 45 pykälän nojalla, joka ei edellytä tutkimuseettisen lautakunnan arviointia. Tutkimus käyttää Ontarion kattavia terveystietokantoja, kuten Ontario Drug Benefit (ODB) reseptitiedoille, Registered Persons Database (RPDB) demografisille tiedoille ja elossaolotilalle, Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) ja National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) sairaalahoidoille ja ensiapuosastokäynneille, Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database lääkärien laskutustiedoille ja Ontario Laboratories Information System (OLIS) laboratoriotiedoille, mukaan lukien seerumin kreatiniini, munuaisten toiminnan arvioimiseksi. Jos jatkamme tutkimuksen suorittamista Albertassa, Albertan tietoihin päästään käsiksi Alberta Kidney Disease Networkin (AKDN) kautta. Tämä tietojoukko päättyy noin vuonna 2021. Tutkijat rekisteröivät julkisesti tutkimussuunnitelman ja dokumentoivat tutkimuskuvauksen, -suunnittelun ja tilastollisen analyysin ennen lopputulosanalyysien suorittamista. Tämän tutkimuksen tuloksia raportoidaan noudattaen RECORD-raportointiohjeita.

Tutkimuspopulaatio

Tutkijat sisällyttävät kaikki iäkkäät (≥66 vuotta), joilla on eGFR <45 ml/min per 1,73 m² (eivät saa dialyysiä eivätkä ole saaneet munuaisensiirtoa), jotka saivat uuden avohoidon reseptin suun kautta otettavalle escitalopramille alkuannoksella 5 tai 10 mg/päivä ja vähintään 7 päivän annoksella vuosien 2008 ja 2024 välisenä aikana. Reseptin jakopäivä toimii indeksipäivänä, ja vain ensimmäinen kelvollinen resepti sisällytetään varmistaen yksilöllisen kohorttiosallistumisen. Jokainen yksilö voi osallistua kohorttiin vain kerran. Potilaat luokitellaan "korkea-annos"- ja "matala-annos"-SSRI-käyttäjiin.

Perusominaisuudet

Terveystiedot, väestönlaskentatiedostot, sairaalarekisterit, laboratoriotiedot ja lääkärien korvausvaatimukset tarjoavat perusmuuttujat, mukaan lukien demografiset ominaisuudet (kuten ikä, sukupuoli, maaseutu ja naapuruston tulokvintiilit), komorbiditeetit ja lääkekäyttö. Peruskomorbiditeetit ja terveydenhuollon käyttö arvioidaan käyttäen 5 vuoden ja 1 vuoden takautuvia ajanjaksoja indeksipäivästä. Peruslääkekäyttö arvioidaan 120 päivän sisällä ennen indeksipäivää. Potilaiden on oltava mitattu avohoidon seerumin kreatiniinitaso 365 päivän sisällä ennen kohorttiosallistumista, mikä mahdollistaa eGFR:n arvioinnin käyttäen 2021 CKD-EPI-yhtälöä. Poissulkemiskriteerit sisältävät loppuvaiheen munuaissairauden (dialyysissä tai munuaisensiirron saaneet).

Lopputulokset

Ennalta määritelty ensisijainen lopputulos määritellään 30 päivän yhdistelmälopputulokseksi, joka sisältää kaikista syistä johtuvan sairaalahoidon, ensiapuosastokäynnin tai kuolleisuuden. Vain ensimmäinen sairaalahoito tai ensiapuosastokäynti ensimmäisten 30 päivän aikana lasketaan. Ensisijaisen yhdistelmälopputuloksen komponentit (kaikista syistä johtuva sairaalahoito, kaikista syistä johtuvat ensiapuosastokäynnit tai kaikista syistä johtuva kuolleisuus) on koodattu tarkasti ICES-tiedoissa. Tutkimuslopputulosten tarkkailuikkuna alkaa reseptin täyttöpäivästä ja kestää 30 päivää aloittamisen jälkeen. Tutkimuslopputulosten seurantakadon odotetaan olevan <0,3 %, koska lopputulosten tarkkailuikkuna on <90 päivää, ja maakuntamuutto tässä ikäryhmässä (ainoa syy seurantakatoon) on <0,5 % vuodessa. Osallistujan tarkkailuaika katkaistaan ensimmäisen kiinnostuksen kohteena olevan lopputuloksen, kuoleman (jos ei ole lopputulos) tai 30 päivän kuluttua indeksipäivästä, kumpi tapahtuu ensin.

Toissijaiset lopputulokset sisältävät

1. Ensisijaisen yhdistelmälopputuloksen komponentit: 30 päivän kaikista syistä johtuva sairaalahoito, kaikista syistä johtuva ensiapuosastokäynti ja kaikista syistä johtuva kuolleisuus, joista jokainen tarkastellaan erikseen.
2. 30 päivän yhdistelmälopputulos sairaalakokemuksesta (sairaalahoitoonotto tai ensiapuosastokäynti) deliriumin tai enkefalopatian (suunnistuskyvyn häiriö, tilatietoisuuden väliaikainen muutos, muut ja määrittämättömät kognitiiviseen toimintaan liittyvät oireet ja merkit) kanssa tai sairaalakokemus kiireellisen pääkomputertitomografian kanssa.
3. 30 päivän yhdistelmälopputulos sairaalakokemuksesta (sairaalahoitoonotto tai ensiapuosastokäynti) murtuman (lonkka, reisiluu, olkavarsi, ranne/kyynärvarsi, lantio ja selkäranka), kaatumisten, hypotension tai synkoopin kanssa
4. 30 päivän sairaalakokemus (sairaalahoitoonotto tai ensiapuosastokäynti) yhdistelmälopputuloksen kanssa eteisvärinän/-vilkun tai kammiorytmihäiriön tai muun rytmihäiriön (mukaan lukien sydämentahdistimen asennus, sydämentykytys, määrittämätön takykardia, atrioventrikulaarinen blokki, supraventrikulaarinen takykardia, muut johtumishäiriöt, implantoitava sydämen defibrillaattori) kanssa

Tilastollinen analyysisuunnitelma

Kategoriset muuttujat tiivistetään frekvensseinä ja osuuksina, kun taas jatkuvat muuttujat tiivistetään keskiarvoina keskihajontoineen (SD) tai mediaaneina kvartiiliväleineen (IQR), kuten sopii. Perusominaisuudet verrataan ryhmien välillä, alkaen korkea-annos (10 mg/päivä) ja matala-annos (5 mg/päivä) ryhmistä, käyttäen standardoituja keskiarvoeroja (SMD). Absoluuttinen SMD yli 10 % katsotaan merkitsevän epätasapainon osoittajaksi. Vertailuryhmän tasapainottaminen: Tutkijat käyttävät käänteistä todennäköisyyttä hoitopainotuksessa (IPTW) taipumuspisteellä tasapainottaakseen perusominaisuudet korkea-annos (10 mg/päivä) ja matala-annos (5 mg/päivä) ryhmien välillä, mukaan lukien tunnetut escitalopramin käytön ennustajat. Taipumuspisteet luodaan käyttäen monimuuttujalista logistista regressiomallia kaikilla perusominaisuuksilla. Käytetään hoidettujen keskiarvoinen hoitovaikutus (ATT) -painoja, joissa matala-annos ryhmän potilaat saavat painot laskettuna (taipumuspiste / [1 - taipumuspiste]), ja korkea-annos ryhmän potilaat saavat painon 1. Tämä menetelmä tuottaa painotetun pseudonäytteen potilaista vertailuryhmässä, eli matala-annos escitalopram (5 mg/päivä), jolla on samanlainen mitattujen perusominaisuuksien jakauma kuin korkea-annos escitalopram (10 mg/päivä) ryhmällä. Perusominaisuudet verrataan ryhmien välillä käyttäen standardoituja eroja sekä painottamattomissa että painotetuissa näytteissä. Regressioanalyysi: Ensisijaisen lopputuloksen yhdistelmämittarin, joka sisältää kaikista syistä johtuvan sairaalahoidon, kaikista syistä johtuvan ensiapuosastokäynnin tai kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden, arvioimiseksi tutkijat soveltavat muokattua Poisson-regressioanalyysiä riskisuhteen (95 % CI) arvioimiseksi ja binomista regressiota riskieron (95 % CI) arvioimiseksi käyttäen painotettua kohorttia, matala-annos escitalopram (5 mg/päivä) ryhmän ollessa vertailu. Toissijaiset analyysit: Tutkijat suorittavat riippumattoman testauksen kaikille toissijaisille lopputuloksille ilman monivertailusäätöä. Jokainen testi suoritetaan ja raportoidaan itsenäisesti. Parhaiden käytäntöjen mukaisesti ensisijainen lopputulos esitetään P-arvollaan, ja tutkijat raportoivat kaikki toissijaiset lopputulokset käyttäen pistearvioita 95 % luottamusvälein.

Lisäanalyysit

Tutkijat suunnittelevat viiden lisäanalyysin suorittamista.

1. Vaikutusmittarin muuntuminen (EMM): EMM:ää varten tutkijat laajentavat kohorttia kaikkiin eGFR-tasoihin ja luokittelevat ne kolmeen ryhmään: eGFR ≥60, 45–<60 ja <45 ml/min/1,73 m². Perusominaisuudet korkea-annos (10 mg/päivä) ja matala-annos (5 mg/päivä) escitalopram ryhmien välillä arvioidaan käyttäen standardoituja eroja kaikille munuaisten toimintaluokille yhdistettynä ja sitten kussakin kolmesta eGFR-luokasta (≥60, 45–<60 ja <45 ml/min/1,73 m²). Tasapainottaakseen perusominaisuudet korkea-annos ja matala-annos escitalopram ryhmien välillä tutkijat soveltavat IPTW-menetelmää (kuvattu yllä) perustuen taipumuspisteisiin kaikille eGFR-luokille yhdistettynä ja kussakin kolmesta eGFR-luokasta. EMM:ää arvioidaan sekä additiivisella että multiplikatiivisella asteikolla.

   • Additiivista vuorovaikutusta varten tutkijat käyttävät binomista regressiota identiteettilinkillä riskierojen arvioimiseksi, mukaan lukien vuorovaikutustermi matala-annos ja korkea-annos escitalopram ryhmien ja eGFR-kerrosten välillä.
   • Multiplikatiivista vuorovaikutusta varten tutkijat käyttävät muokattua Poisson-regressioanalyysiä riskisuhteiden arvioimiseksi, mukaan lukien vuorovaikutustermi matala-annos ja korkea-annos escitalopram ryhmien ja eGFR-kerrosten välillä.

2. Suorituskykyinen laskenta-analyysi, jossa tutkijat suorittivat yli 700 väestöpohjaista, uuden käyttäjän kohorttitutkimusta, joissa jokainen vertaili 74 akuuttia (30 päivän) lopputulosta munuaisten toimintakerrosten välillä (PMID: 38186562), viittasi siihen, että escitalopramin käyttö verrattuna ei-käyttöön aiheuttaa haittaa potilaille, joilla on alentunut munuaisten toiminta. Suorituskykyinen laskenta-analyysi käytti Ontarion tietoja 1. tammikuuta 2008 – 1. maaliskuuta 2020. Alaryhmäanalyysi suoritetaan ensisijaiselle analyysille rajoittamalla kohortti ennen 1. maaliskuuta 2020 (päällekkäisyys suorituskykyisen laskenta-ajanjakson kanssa) ja jälkeen 1. maaliskuuta 2020 (ei päällekkäisyyttä).

3. Laske vaarallisuussuhde kaikille lopputuloksille 30 päivän sisällä, havainnollistaen intervention vaikutusta jokaiseen lopputulokseen ajan kuluessa. Tutkijat odottavat vaarallisuussuhteiden olevan samanlaisia kuin riskisuhteet.

4. Suorita E-arvoanalyysit määrittääkseen minimiyhteyden voimakkuuden, jonka mitaton sekoittaja tarvitsisi sekä reseptilääkkeen että kiinnostuksen kohteena olevan lopputuloksen kanssa poistaakseen havaittun yhteyden.

5. Tutkijat vertaavat ensisijaisen lopputuloksen riskiä uusien 10 mg/päivä escitalopramin käyttäjien ryhmän ja iäkkäiden, jotka eivät käytä escitalopramia (ei-käyttäjät), ryhmän välillä. Sama tehdään myös uusien 5 mg/päivä escitalopramin käyttäjien ryhmän ja iäkkäiden, jotka eivät käytä escitalopramia (ei-käyttäjät), ryhmän välillä. Tutkijat hyödyntävät samoja perusominaisuuksia ja käyttävät ensisijaisessa analyysissä käytettyjä tilastollisia analyysimenetelmiä.

Ontarion ja Albertan lopputulostulosten yhdistäminen

*Tätä lähestymistapaa käytetään vain, jos jatkamme Albertan tietojen analysointia.

Yksityisyydensuojamenetelmät:

Kanadassa tutkijat eivät voi yhdistää yksilötason potilastietoja eri maakunnista yksityisyyshuolien vuoksi. Kuitenkin tutkijat yhdistävät tulokset molemmista maakunnista (Ontario ja Alberta) käyttäen yksityisyydensuojamenetelmää, ylläpitääkseen tietosuojaa ja sääntelymukaisuutta. Ehdotettu menetelmä vaatii vain yhden siirron yhteenvetotason tuloksia kustakin maakunnasta tutkimusryhmälle (mukautetaan Shu et al. 2025 tekniikoista).