Eskitalopram a ryzyko poważnych zdarzeń niepożądanych

Tło: Wielu starszych dorosłych doświadcza zaburzeń zdrowia psychicznego, takich jak depresja i lęk, przy jednoczesnym niskim funkcjonowaniu nerek. Escitalopram, selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny, jest powszechnie przepisywanym lekiem przeciwdepresyjnym starszym dorosłym w leczeniu depresji i lęku, ale starzenie się i niskie funkcjonowanie nerek mogą prowadzić do zwiększonych poziomów w osoczu i wyższego ryzyka zdarzeń niepożądanych. W materiałach referencyjnych, monografiach produktów i innych standardowych źródłach odnotowano niespójne dostosowania dawki początkowej dla pacjentów z niskim funkcjonowaniem nerek. Może to być jednym z powodów niespójnego dawkowania obserwowanego w rutynowej praktyce, gdzie wielu starszych dorosłych z niskim funkcjonowaniem nerek rozpoczyna terapię escitalopramem w dawce 10 mg na dobę. Taka dawka, w porównaniu z niższą dawką 5 mg na dobę, może być związana z wyższą częstością upadków, złamań, krwawień z przewodu pokarmowego, arytmii, hospitalizacji i śmiertelności. Pomimo tych obaw, brakuje oceny w warunkach rzeczywistych.

Wykorzystując nowatorskie podejście wysokowydajne z wykorzystaniem baz danych opieki zdrowotnej w Ontario, badacze zidentyfikowali zwiększone ryzyko niekorzystnych wyników u pacjentów z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek (szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) <45 ml/min/1,73 m² bez historii dializ lub przeszczepu nerki), którzy nowo otrzymali przepis na escitalopram, w porównaniu z podobną kohortą osób nieużywających tego leku.

Aby pogłębić i zweryfikować te wstępne ustalenia, badacze planują przeprowadzić populacyjne, retrospektywne badanie kohortowe wśród starszych dorosłych w Ontario w Kanadzie. Badanie to wykorzysta dane do zbadania 30-dniowego ryzyka poważnych zdarzeń niepożądanych po rozpoczęciu wysokich versus niskich dawek escitalopramu u starszych dorosłych z niskim funkcjonowaniem nerek, mając na celu poprawę bezpieczniejszych praktyk przepisywania.

Metody

W tym populacyjnym, retrospektywnym badaniu kohortowym, uprawnieni uczestnicy będą obejmować starszych dorosłych (≥66 lat) z eGFR <45 ml/min/1,73 m² (nie otrzymujących dializ lub bez historii przeszczepu nerki) z Ontario (i ewentualnie Alberty), którym wydano nową receptę ambulatoryjną na doustny escitalopram (5 lub 10 mg/dobę) z zapasem na ≥7 dni. W Ontario rekrutacja będzie miała miejsce między 1 stycznia 2008 a 1 stycznia 2025. Na podstawie przepisanej dawki dobowej osoby zostaną podzielone na dwie grupy: niskodawkową (5 mg/dobę) i wysokodawkową (10 mg/dobę). W celu zapewnienia, że obie grupy są dobrze zrównoważone pod względem kompleksowego zestawu mierzonych cech wyjściowych, zostanie zastosowane ważenie wynikiem skłonności. Pierwszorzędowym wynikiem będzie 30-dniowy wynik złożony obejmujący hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny, wizytę na oddziale ratunkowym lub śmiertelność.

Cele

Czy istnieje wyższe 30-dniowe ryzyko złożonego wyniku obejmującego hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny, wizytę na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny lub śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny wśród starszych dorosłych z niskim funkcjonowaniem nerek (eGFR <45 ml/min na 1,73 m², ale nie otrzymujących dializ lub bez historii przeszczepu nerki), którzy rozpoczynają wysoką dawkę (10 mg/dobę) versus niską dawkę (5 mg/dobę) escitalopramu w warunkach ambulatoryjnych?

Czy kategoria wyjściowego eGFR modyfikuje ryzyko 30-dniowego złożonego wyniku wśród pacjentów, którzy rozpoczynają wyższą dawkę versus niższą dawkę escitalopramu w warunkach ambulatoryjnych? Kohorta zostanie rozszerzona o wszystkie poziomy wyjściowego eGFR, a eGFR zostanie skategoryzowany jako ≥60, 45-59 i <45 ml/min na 1,73 m².

Projekt badania i otoczenie

Źródła danych: Badacze proponują populacyjne, retrospektywne badanie kohortowe wykorzystujące połączone administracyjne dane zdrowotne z Ontario w Kanadzie. Jeśli kohorta z Ontario będzie zbyt mała, aby wygenerować wiarygodne szacunki, badacze zwiększą wielkość próby, wykonując tę samą analizę z wykorzystaniem administracyjnych danych zdrowotnych z Alberty.

Dane z Ontario będą pochodzić z ICES (ices.on.ca). Oferuje on bezpieczne, zaszyfrowane dane na poziomie indywidualnym dla mieszkańców Ontario, którzy wszyscy mają powszechny dostęp do usług szpitalnych i lekarskich w ramach finansowanego przez rząd, jednopłatniczego systemu opieki zdrowotnej. Wykorzystanie danych w tym badaniu jest upoważnione na mocy sekcji 45 ustawy o ochronie danych osobowych dotyczących zdrowia w Ontario, która nie wymaga przeglądu przez komisję etyki badań. Badanie będzie wykorzystywać kompleksowe bazy danych zdrowotnych Ontario, takie jak Ontario Drug Benefit (ODB) dla danych receptowych, Registered Persons Database (RPDB) dla danych demograficznych i statusu życiowego, Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) i National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) dla hospitalizacji i wizyt na oddziałach ratunkowych, Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database dla roszczeń z tytułu rozliczeń lekarskich oraz Ontario Laboratories Information System (OLIS) dla danych laboratoryjnych, w tym kreatyniny w surowicy, do oszacowania funkcji nerek.

Jeśli badacze przystąpią do przeprowadzenia badania w Albercie, dane z Alberty będą dostępne przez Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Ten zbiór danych kończy się około 2021 roku.

Badacze publicznie rejestrują protokół badania i dokumentują opis badania, projekt oraz analizę statystyczną przed przeprowadzeniem analiz wyników. Wyniki tego badania zostaną zgłoszone z zachowaniem wytycznych raportowania RECORD.

Populacja badania

Badacze uwzględnią wszystkich starszych dorosłych (≥66 lat) z eGFR <45 ml/min na 1,73 m² (nie otrzymujących dializ lub bez historii przeszczepu nerki), którzy otrzymali nową receptę ambulatoryjną na doustny escitalopram z dawką początkową 5 lub 10 mg/dobę i zapasem na ≥7 dni między 2008 a 2024 rokiem. Data wydania recepty będzie służyć jako data indeksowa, a tylko pierwsza kwalifikująca się recepta zostanie uwzględniona, aby zapewnić unikalne wejście do kohorty. Każda osoba może wejść do kohorty tylko raz. Pacjenci zostaną skategoryzowani jako użytkownicy SSRI w „wysokiej dawce” i „niskiej dawce”.

Charakterystyki wyjściowe

Dokumentacja medyczna, pliki spisowe, dokumentacja szpitalna, dane laboratoryjne i roszczenia lekarskie dostarczą zmiennych wyjściowych, w tym cech demograficznych (takich jak wiek, płeć, obszar wiejski i kwintyl dochodów sąsiedztwa), chorób współistniejących i stosowania leków. Choroby współistniejące i wykorzystanie opieki zdrowotnej w punkcie wyjściowym będą oceniane odpowiednio przy użyciu 5-letniego i 1-letniego okresu wstecznego od daty indeksowej. Stosowanie leków w punkcie wyjściowym będzie oceniane w ciągu 120 dni przed datą indeksową. Pacjenci muszą mieć zmierzony poziom kreatyniny w surowicy w warunkach ambulatoryjnych w ciągu 365 dni przed wejściem do kohorty, co pozwala na oszacowanie eGFR przy użyciu równania CKD-EPI z 2021 roku. Kryteria wykluczenia obejmują schyłkową niewydolność nerek (dializy lub przeszczep nerki).

Wyniki

Predefiniowany wynik pierwszorzędowy jest zdefiniowany jako 30-dniowy wynik złożony obejmujący hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny, wizytę na oddziale ratunkowym lub śmiertelność. Tylko pierwsza hospitalizacja lub pierwsza wizyta na oddziale ratunkowym w pierwszych 30 dniach jest liczona. Składniki pierwszorzędowego wyniku złożonego (hospitalizacja z jakiejkolwiek przyczyny, wizyty na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny lub śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny) są dokładnie zakodowane w danych ICES. Okno obserwacji dla wyników badania rozpocznie się w dacie realizacji recepty i będzie trwać 30 dni po rozpoczęciu. Utrata do obserwacji dla wyników badania jest oczekiwana na poziomie <0,3%, ponieważ okno obserwacji dla wyników będzie <90 dni, a emigracja z prowincji w tej grupie wiekowej (jedyny powód utraty do obserwacji) wynosi <0,5% rocznie. Czas obserwacji uczestnika zostanie ocenzurowany w momencie pierwszego wystąpienia interesującego wyniku, zgonu (jeśli nie jest to interesujący wynik) lub 30 dni po dacie indeksowej, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.

Wyniki drugorzędowe będą obejmować

1. Składniki pierwszorzędowego wyniku złożonego: 30-dniową hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny, 30-dniową wizytę na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny oraz 30-dniową śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, z których każdy jest badany osobno.
2. 30-dniowy wynik złożony obejmujący kontakt szpitalny (przyjęcie do szpitala lub wizytę na oddziale ratunkowym) z majaczeniem lub encefalopatią (dezorientacja, przejściowe zaburzenie świadomości, inne i nieokreślone objawy i oznaki dotyczące funkcji poznawczych) lub kontakt szpitalny z wykonaniem pilnej tomografii komputerowej głowy.
3. 30-dniowy wynik złożony obejmujący kontakt szpitalny (przyjęcie do szpitala lub wizytę na oddziale ratunkowym) ze złamaniem (biodro, kość udowa, kość ramienna, nadgarstek/przedramię, miednica i kręgosłup), upadkami, niedociśnieniem lub omdleniem.
4. 30-dniowy kontakt szpitalny (przyjęcie do szpitala lub wizytę na oddziale ratunkowym) z wynikiem złożonym obejmującym migotanie przedsionków/trzepotanie przedsionków lub arytmię komorową, lub inną arytmię (w tym wszczepienie rozrusznika serca, kołatania serca, nieokreślona tachykardia, blok przedsionkowo-komorowy, częstoskurcz nadkomorowy, inne zaburzenia przewodzenia, wszczepialny kardiowerter-defibrylator).

Plan analizy statystycznej

Zmienne kategoryczne zostaną podsumowane jako częstości i proporcje, podczas gdy zmienne ciągłe zostaną podsumowane jako średnie z odchyleniami standardowymi (SD) lub mediany z zakresami międzykwartylowymi (IQR), w zależności od przypadku.

Charakterystyki wyjściowe będą porównywane między grupami, zaczynając od grupy wysokiej dawki (10 mg/dobę) i grupy niskiej dawki (5 mg/dobę), przy użyciu standaryzowanych różnic średnich (SMD). Bezwzględna SMD większa niż 10% będzie uznawana za wskazującą na znaczącą nierównowagę.

Równoważenie grupy porównawczej: Badacze wykorzystają ważenie odwrotnym prawdopodobieństwem leczenia (IPTW) na podstawie wyniku skłonności, aby zrównoważyć charakterystyki wyjściowe między grupą wysokiej dawki (10 mg/dobę) i grupy niskiej dawki (5 mg/dobę), w tym znanych predyktorów stosowania escitalopramu. Wyniki skłonności zostaną wygenerowane przy użyciu wielozmiennego modelu regresji logistycznej z wszystkimi charakterystykami wyjściowymi. Zostaną użyte wagi średniego efektu leczenia u leczonych (ATT), gdzie pacjenci w grupie niskiej dawki otrzymają wagi obliczone jako (wynik skłonności / [1 - wynik skłonności]), a pacjenci w grupie wysokiej dawki otrzymają wagę 1. Ta metoda wyprodukuje ważoną pseudo-próbkę pacjentów w grupie referencyjnej, tj. niskiej dawki escitalopramu (5 mg/dobę), z podobnym rozkładem mierzonych charakterystyk wyjściowych jak grupa wysokiej dawki escitalopramu (10 mg/dobę). Charakterystyki wyjściowe będą porównywane między grupami przy użyciu standaryzowanych różnic zarówno w nieważonych, jak i ważonych próbkach.

Analiza regresji: Aby ocenić pierwszorzędowy wynik złożony obejmujący hospitalizację z jakiejkolwiek przyczyny, wizytę na oddziale ratunkowym z jakiejkolwiek przyczyny lub śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny, badacze zastosują zmodyfikowaną analizę regresji Poissona, aby oszacować iloraz ryzyka (95% CI) oraz regresję dwumianową, aby oszacować różnicę ryzyka (95% CI) przy użyciu ważonej kohorty, z grupą niskiej dawki escitalopramu (5 mg/dobę) jako referencyjną.

Analizy drugorzędowe: Badacze przeprowadzą niezależne testowanie dla wszystkich wyników drugorzędowych bez korekty dla wielokrotnych porównań. Każdy test zostanie wykonany i zgłoszony niezależnie.

Zgodnie z najlepszymi praktykami, wynik pierwszorzędowy zostanie przedstawiony z jego wartością P, a badacze zgłoszą wszystkie wyniki drugorzędowe przy użyciu estymatorów punktowych z 95% przedziałami ufności.

Dodatkowe analizy

Badacze planują przeprowadzić pięć dodatkowych analiz.

1. Modyfikacja miary efektu (EMM): Dla EMM badacze rozszerzą kohortę o wszystkie poziomy eGFR i skategoryzują je na trzy grupy: eGFR ≥60, 45-<60 i <45 ml/min/1,73 m². Charakterystyki wyjściowe między grupami wysokiej dawki (10 mg/dobę) i niskiej dawki (5 mg/dobę) escitalopramu będą oceniane przy użyciu standaryzowanych różnic dla wszystkich kategorii funkcji nerek łącznie, a następnie w obrębie każdej z trzech kategorii eGFR (≥60, 45-<60 i <45 ml/min/1,73 m²).

   Aby zrównoważyć charakterystyki wyjściowe między grupami wysokiej i niskiej dawki escitalopramu, badacze zastosują metodę IPTW (opisaną powyżej) na podstawie wyników skłonności dla wszystkich kategorii eGFR łącznie i w obrębie każdej z trzech kategorii eGFR.

   EMM będzie oceniana zarówno na skali addytywnej, jak i multiplikatywnej.

   • Dla interakcji addytywnej badacze użyją regresji dwumianowej z łączem tożsamościowym do oszacowania różnic ryzyka, włączając człon interakcji między grupami niskiej i wysokiej dawki escitalopramu oraz warstwami eGFR.
   • Dla interakcji multiplikatywnej badacze użyją zmodyfikowanej analizy regresji Poissona do oszacowania ilorazów ryzyka, włączając człon interakcji między grupami niskiej i wysokiej dawki escitalopramu oraz warstwami eGFR.

2. Analiza wysokowydajnych obliczeń, w której badacze wykonali 700+ populacyjnych badań kohortowych nowych użytkowników, każde porównujące 74 ostre (30-dniowe) wyniki w warstwach funkcji nerek (PMID: 38186562), sugerowała, że stosowanie escitalopramu versus brak stosowania powoduje szkody u pacjentów z niską funkcją nerek. Analiza wysokowydajnych obliczeń wykorzystała dane z Ontario od 1 stycznia 2008 do 1 marca 2020. Analiza podgrup zostanie przeprowadzona dla analizy pierwszorzędowej, ograniczając kohortę do okresu przed 1 marca 2020 (nakładanie się z okresem wysokowydajnych obliczeń) i po 1 marca 2020 (brak nakładania się).

3. Obliczenie ilorazu hazardu dla wszystkich wyników w ciągu 30 dni, ilustrującego wpływ interwencji na każdy wynik w czasie. Badacze spodziewają się, że ilorazy hazardu będą podobne do ilorazów ryzyka.

4. Przeprowadzenie analiz wartości E w celu określenia minimalnej siły związku, jaką niemierzony czynnik zakłócający musiałby mieć zarówno z lekiem przepisanym, jak i z interesującym wynikiem, aby wyeliminować obserwowany związek.

5. Badacze porównają ryzyko pierwszorzędowego wyniku między grupą nowych użytkowników escitalopramu w dawce 10 mg/dobę a grupą starszych dorosłych nieużywających escitalopramu (nieużytkownicy). To samo zostanie również wykonane z grupą nowych użytkowników escitalopramu w dawce 5 mg/dobę a grupą starszych dorosłych nieużywających escitalopramu (nieużytkownicy). Badacze wykorzystają te same charakterystyki wyjściowe i zastosują metody analizy statystycznej użyte w analizie pierwszorzędowej.

Łączenie wyników z Ontario i Alberty

*To podejście zostanie użyte tylko wtedy, gdy badacze przystąpią do analizy danych z Alberty.

Metody zachowania prywatności:

W Kanadzie badacze nie są w stanie połączyć danych pacjentów na poziomie indywidualnym z różnych prowincji ze względu na obawy dotyczące prywatności. Jednak badacze połączą wyniki z obu prowincji (Ontario i Alberta) przy użyciu metody zachowującej prywatność, aby zachować prywatność danych i zgodność z przepisami. Proponowana metoda wymaga tylko jednorazowego transferu podsumowań na poziomie zbiorczym z każdej prowincji do zespołu badawczego (zostanie zaadaptowana z technik Shu i in. 2025).