Escitalopram und das Risiko schwerwiegender unerwünschter Ereignisse

Hintergrund Viele ältere Erwachsene leiden neben einer eingeschränkten Nierenfunktion auch unter psychischen Störungen wie Depressionen und Angstzuständen. Escitalopram, ein selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, ist ein häufig für ältere Erwachsene verschriebenes Antidepressivum zur Behandlung von Depressionen und Angstzuständen, aber Alterung und eingeschränkte Nierenfunktion können zu erhöhten Plasmaspiegeln und einem höheren Risiko für unerwünschte Ereignisse führen. In Verschreibungsreferenzen, Produktmonografien und anderen Standardquellen wurden inkonsistente Startdosisanpassungen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion festgestellt. Dies könnte ein Grund für die inkonsistente Dosierung in der Routinepraxis sein, bei der viele ältere Erwachsene mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Dosis von 10 mg pro Tag auf Escitalopram eingestellt werden. Eine solche Dosis kann im Vergleich zur niedrigeren Dosis von 5 mg pro Tag mit einer höheren Rate von Stürzen, Frakturen, gastrointestinalen Blutungen, Arrhythmien, Krankenhausaufenthalten und Mortalität verbunden sein. Trotz dieser Bedenken fehlt es an einer realitätsnahen Bewertung.

Mithilfe eines neuartigen Hochdurchsatz-Ansatzes unter Verwendung von Gesundheitsdatenbanken in Ontario identifizierten die Forscher ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ergebnisse bei Patienten mit fortgeschrittener CKD (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) <45 ml/min/1,73 m² ohne Dialyse- oder Nierentransplantationsanamnese), bei denen neu Escitalopram verschrieben wurde, im Vergleich zu einer ähnlichen Kohorte von Nicht-Anwendern.

Um diese frühen Erkenntnisse voranzutreiben und zu validieren, planen die Forscher, eine bevölkerungsbasierte retrospektive Kohortenstudie unter älteren Erwachsenen in Ontario, Kanada, durchzuführen. Diese Studie wird Daten nutzen, um das 30-Tage-Risiko schwerer unerwünschter Ereignisse nach Beginn einer hohen versus niedrigen Dosis Escitalopram bei älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion zu untersuchen, mit dem Ziel, sicherere Verschreibungspraktiken zu fördern.

Methoden

In dieser bevölkerungsbasierten retrospektiven Kohortenstudie werden berechtigte Teilnehmer ältere Erwachsene (≥66 Jahre) mit eGFR <45 ml/min/1,73 m² (ohne Dialyse oder Nierentransplantationsanamnese) aus Ontario (und möglicherweise Alberta) umfassen, denen eine neue ambulante Verschreibung für orales Escitalopram (5 oder 10 mg/Tag) mit einer Tagesversorgung von ≥7 Tagen ausgehändigt wurde. In Ontario erfolgt die Rekrutierung zwischen dem 1. Januar 2008 und dem 1. Januar 2025. Basierend auf der verschriebenen Tagesdosis werden die Personen in zwei Gruppen eingeteilt: Niedrigdosis (5 mg/Tag) und Hochdosis (10 mg/Tag). Propensity-Score-Gewichtung wird verwendet, um sicherzustellen, dass beide Gruppen hinsichtlich eines umfassenden Satzes gemessener Basismerkmale gut ausbalanciert sind. Das primäre Ergebnis wird ein 30-Tage-Komposit aus Hospitalisierung jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuch oder Mortalität sein.

Ziele

Besteht bei älteren Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <45 ml/min pro 1,73 m², aber ohne Dialyse oder Nierentransplantationsanamnese), die ambulant eine hohe Dosis (10 mg/Tag) versus eine niedrige Dosis (5 mg/Tag) Escitalopram beginnen, ein höheres 30-Tage-Risiko für ein Kompositergebnis aus Hospitalisierung jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuch jeglicher Ursache oder Mortalität jeglicher Ursache?

Modifiziert die Kategorie der Basis-eGFR das Risiko eines 30-Tage-Kompositergebnisses bei Patienten, die ambulant eine höhere versus eine niedrigere Dosis Escitalopram beginnen? Die Kohorte wird erweitert, um alle Stufen der Basis-eGFR einzubeziehen, und die eGFR wird kategorisiert als ≥60, 45-59 und <45 ml/min pro 1,73 m².

Studiendesign und -umgebung

Datenquellen: Die Forscher schlagen eine bevölkerungsbasierte retrospektive Kohortenstudie unter Verwendung verknüpfter administrativer Gesundheitsdaten aus Ontario, Kanada, vor. Falls die Ontario-Kohorte zu klein ist, um zuverlässige Schätzungen zu generieren, werden die Forscher die Stichprobengröße erweitern, indem sie dieselbe Analyse mit Gesundheitsverwaltungsdaten aus Alberta durchführen.

Ontario-Daten werden von ICES (ices.on.ca) bezogen. Es bietet sichere, verschlüsselte individuelle Daten für Einwohner Ontarios, die alle unter einem staatlich finanzierten Einzahler-Gesundheitssystem universellen Zugang zu Krankenhaus- und Arztleistungen haben. Die Nutzung der Daten in dieser Studie ist gemäß Abschnitt 45 des Personal Health Information Protection Act von Ontario autorisiert, was keine Überprüfung durch ein Forschungsetikgremium erfordert. Die Studie wird umfassende Gesundheitsdatenbanken Ontarios nutzen, wie Ontario Drug Benefit (ODB) für Rezeptdaten, Registered Persons Database (RPDB) für Demografie und Vitalstatus, Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) und National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) für Krankenhausaufenthalte und Notaufnahmebesuche, Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database für Arztabrechnungen und Ontario Laboratories Information System (OLIS) für Labordaten, einschließlich Serumkreatinin zur Schätzung der Nierenfunktion.

Falls wir die Studie in Alberta durchführen, werden die Alberta-Daten über das Alberta Kidney Disease Network (AKDN) abgerufen. Dieser Datensatz endet ca. 2021.

Die Forscher registrieren das Studienprotokoll öffentlich und dokumentieren die Studienbeschreibung, das Design und die statistische Analyse vor der Durchführung von Ergebnisanalysen. Die Ergebnisse dieser Studie werden unter Einhaltung der RECORD-Berichtsrichtlinien berichtet.

Studienpopulation

Die Forscher werden alle älteren Erwachsenen (≥66 Jahre) mit einer eGFR <45 ml/min pro 1,73 m² (ohne Dialyse oder Nierentransplantationsanamnese) einschließen, die zwischen 2008 und 2024 eine neue ambulante Verschreibung für orales Escitalopram mit einer Anfangsdosis von 5 oder 10 mg/Tag und einer Tagesversorgung von ≥7 Tagen erhalten haben. Das Ausgabedatum des Rezepts dient als Indexdatum, und nur das erste berechtigte Rezept wird einbezogen, um einen eindeutigen Kohorteneintritt sicherzustellen. Jede Person kann nur einmal in die Kohorte eintreten. Patienten werden in "Hochdosis"- und "Niedrigdosis"-SSRI-Anwender kategorisiert.

Basismerkmale

Gesundheitsakten, Volkszählungsdateien, Krankenhausakten, Labordaten und Arztabrechnungen liefern Basisvariablen, einschließlich demografischer Merkmale (wie Alter, Geschlecht, Ländlichkeit und Nachbarschaftseinkommensquintil), Komorbiditäten und Medikamenteneinnahme. Basis-Komorbiditäten und Gesundheitsnutzung werden anhand von 5-Jahres- bzw. 1-Jahres-Rückblickperioden ab dem Indexdatum bewertet. Die Basis-Medikamenteneinnahme wird innerhalb von 120 Tagen vor dem Indexdatum bewertet. Patienten müssen innerhalb von 365 Tagen vor Kohorteneintritt einen ambulanten Serumkreatininwert gemessen haben, um die eGFR mit der CKD-EPI-Gleichung 2021 schätzen zu können. Ausschlusskriterien umfassen terminale Nierenerkrankung (Dialyse oder Nierentransplantation).

Ergebnisse

Das vordefinierte primäre Ergebnis ist definiert als das 30-Tage-Kompositergebnis aus Hospitalisierung jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuch oder Mortalität. Nur der erste Krankenhausaufenthalt oder Notaufnahmebesuch in den ersten 30 Tagen wird gezählt. Die Komponenten des primären Kompositergebnisses (Hospitalisierung jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuche jeglicher Ursache oder Mortalität jeglicher Ursache) sind in ICES-Daten korrekt kodiert. Das Beobachtungsfenster für Studienoutcomes beginnt am Tag der Rezeptausgabe und dauert 30 Tage nach Beginn. Der Verlust an Nachbeobachtung für Studienoutcomes wird voraussichtlich <0,3 % betragen, da das Beobachtungsfenster für Outcomes <90 Tage beträgt und die Provinzauswanderung in dieser Altersgruppe (der einzige Grund für Nachbeobachtungsverlust) jährlich <0,5 % beträgt. Die Beobachtungszeit der Teilnehmer wird zum Zeitpunkt des ersten Auftretens des interessierenden Outcomes, des Todes (falls nicht das interessierende Outcome) oder 30 Tage nach dem Indexdatum, je nachdem, was zuerst eintritt, zensiert.

Sekundäre Ergebnisse umfassen

1. Komponenten des primären Kompositergebnisses: 30-Tage-Hospitalisierung jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuch jeglicher Ursache und Mortalität jeglicher Ursache, jeweils separat untersucht.
2. 30-Tage-Kompositergebnis eines Krankenhauskontakts (Krankenhausaufnahme oder Notaufnahmebesuch) mit Delir oder Enzephalopathie (Desorientierung, vorübergehende Bewusstseinsveränderung, andere und nicht näher bezeichnete Symptome und Zeichen der kognitiven Funktion) oder Krankenhauskontakt mit Durchführung einer dringenden Computertomographie des Kopfes.
3. 30-Tage-Kompositergebnis eines Krankenhauskontakts (Krankenhausaufnahme oder Notaufnahmebesuch) mit Fraktur (Hüfte, Femur, Humerus, Handgelenk/Unterarm, Becken und Wirbelsäule), Stürzen, Hypotonie oder Synkope
4. 30-Tage-Krankenhauskontakt (Krankenhausaufnahme oder Notaufnahmebesuch) mit Kompositergebnis von Vorhofflimmern/-flattern oder ventrikulärer Arrhythmie oder anderer Arrhythmie (einschließlich Schrittmachereinbau, Palpitationen, nicht näher bezeichnete Tachykardie, atrioventrikulärer Block, supraventrikuläre Tachykardie, andere Erregungsleitungsstörungen, implantierbarer Kardioverter-Defibrillator)

Statistischer Analyseplan

Kategoriale Variablen werden als Häufigkeiten und Proportionen zusammengefasst, während kontinuierliche Variablen je nach Angemessenheit als Mittelwerte mit Standardabweichungen (SD) oder Mediane mit Interquartilsbereichen (IQR) zusammengefasst werden.

Basismerkmale werden zwischen den Gruppen, beginnend mit der Hochdosis- (10 mg/Tag) und der Niedrigdosis-Gruppe (5 mg/Tag), unter Verwendung standardisierter Mittelwertdifferenzen (SMDs) verglichen. Ein absoluter SMD größer als 10 % wird als Hinweis auf ein bedeutsames Ungleichgewicht betrachtet.

Balancierung der Vergleichsgruppe: Die Forscher werden inverse Wahrscheinlichkeitsgewichtung der Behandlung (IPTW) auf den Propensity-Score anwenden, um Basismerkmale zwischen der Hochdosis- (10 mg/Tag) und Niedrigdosis-Gruppe (5 mg/Tag) auszugleichen, einschließlich bekannter Prädiktoren für Escitalopram-Einnahme. Propensity-Scores werden unter Verwendung eines multivariablen logistischen Regressionsmodells mit allen Basismerkmalen generiert. Es werden durchschnittliche Behandlungseffekte in der behandelten Gruppe (ATT)-Gewichte verwendet, wobei Patienten in der Niedrigdosis-Gruppe Gewichte zugewiesen werden, die als (Propensity-Score / [1 - Propensity-Score]) berechnet werden, und Patienten in der Hochdosis-Gruppe ein Gewicht von 1 erhalten. Diese Methode erzeugt eine gewichtete Pseudostichprobe von Patienten in der Referenzgruppe, d.h. Niedrigdosis-Escitalopram (5 mg/Tag), mit einer ähnlichen Verteilung gemessener Basismerkmale wie die Hochdosis-Escitalopram-Gruppe (10 mg/Tag). Basismerkmale werden zwischen Gruppen unter Verwendung standardisierter Differenzen in ungewichteten und gewichteten Stichproben verglichen.

Regressionsanalyse: Um das primäre Kompositergebnis aus Hospitalisierung jeglicher Ursache, Notaufnahmebesuch jeglicher Ursache oder Mortalität jeglicher Ursache zu bewerten, wenden die Forscher eine modifizierte Poisson-Regressionsanalyse an, um das Risikoverhältnis (95 % KI) zu schätzen, und eine Binomialregression, um die Risikodifferenz (95 % KI) unter Verwendung der gewichteten Kohorte mit der Niedrigdosis-Escitalopram-Gruppe (5 mg/Tag) als Referenz zu schätzen.

Sekundäranalysen: Die Forscher führen unabhängige Tests für alle sekundären Ergebnisse ohne Anpassung für multiple Vergleiche durch. Jeder Test wird unabhängig durchgeführt und berichtet.

In Übereinstimmung mit Best Practices wird das primäre Ergebnis mit seinem P-Wert dargestellt, und die Forscher berichten alle sekundären Ergebnisse mit Punktschätzungen und 95 %-Konfidenzintervallen.

Zusätzliche Analysen

Die Forscher planen fünf zusätzliche Analysen.

1. Effektmaßmodifikation (EMM): Für EMM erweitern die Forscher die Kohorte auf alle eGFR-Stufen und kategorisieren sie in drei Gruppen: eGFR ≥60, 45-<60 und <45 ml/min/1,73 m². Basismerkmale zwischen Hochdosis- (10 mg/Tag) und Niedrigdosis-Escitalopram-Gruppen (5 mg/Tag) werden unter Verwendung standardisierter Differenzen für alle Nierenfunktionskategorien kombiniert und dann innerhalb jeder der drei eGFR-Kategorien (≥60, 45-<60 und <45 ml/min/1,73 m²) bewertet.

   Um Basismerkmale zwischen Hochdosis- und Niedrigdosis-Escitalopram-Gruppen auszugleichen, wenden die Forscher die IPTW-Methode (oben beschrieben) basierend auf Propensity-Scores für alle eGFR-Kategorien kombiniert und innerhalb jeder der drei eGFR-Kategorien an.

   EMM wird sowohl auf additiver als auch multiplikativer Skala bewertet.

   • Für additive Interaktion verwenden die Forscher Binomialregression mit Identitätslink zur Schätzung von Risikodifferenzen, einschließlich eines Interaktionsterms zwischen Niedrigdosis- und Hochdosis-Escitalopram-Gruppen und eGFR-Strata.
   • Für multiplikative Interaktion verwenden die Forscher modifizierte Poisson-Regressionsanalyse zur Schätzung von Risikoverhältnissen, einschließlich eines Interaktionsterms zwischen Niedrigdosis- und Hochdosis-Escitalopram-Gruppen und eGFR-Strata.
2. Die Hochdurchsatz-Computing-Analyse, in der die Forscher 700+ bevölkerungsbasierte, neue-Anwender-Kohortenstudien durchführten, jede verglich 74 akute (30-Tage)-Ergebnisse über Nierenfunktionsstrata (PMID: 38186562), deutete darauf hin, dass Escitalopram-Einnahme versus keine Einnahme bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Schaden verursacht. Die Hochdurchsatz-Computing-Analyse verwendete Ontario-Daten vom 1. Januar 2008 bis 1. März 2020. Eine Subgruppenanalyse wird für die Primäranalyse durchgeführt, indem die Kohorte auf vor dem 1. März 2020 (Überlappung mit Hochdurchsatz-Computing-Periode) und nach dem 1. März 2020 (keine Überlappung) beschränkt wird.
3. Berechnung des Hazard Ratio für alle Ergebnisse innerhalb von 30 Tagen, um die Wirkung der Intervention auf jedes Ergebnis über die Zeit zu veranschaulichen. Die Forscher erwarten, dass Hazard Ratios ähnlich wie Risikoverhältnisse sind.
4. Durchführung von E-Wert-Analysen, um die minimale Assoziationsstärke zu bestimmen, die ein ungemessener Störfaktor sowohl mit dem verschriebenen Medikament als auch mit dem interessierenden Outcome benötigen würde, um die beobachtete Assoziation zu eliminieren.
5. Die Forscher vergleichen das Risiko des primären Outcomes zwischen einer Gruppe neuer Anwender von 10 mg/Tag Escitalopram versus einer Gruppe älterer Erwachsener ohne Escitalopram-Einnahme (Nicht-Anwender). Dasselbe wird auch mit einer Gruppe neuer Anwender von 5 mg/Tag Escitalopram versus einer Gruppe älterer Erwachsener ohne Escitalopram-Einnahme (Nicht-Anwender) durchgeführt. Die Forscher nutzen dieselben Basismerkmale und wenden die statistischen Analysemethoden der Primäranalyse an.

Kombination von Ergebnissen aus Ontario und Alberta

*Dieser Ansatz wird nur verwendet, wenn wir mit der Analyse von Alberta-Daten fortfahren.

Datenschutzbewahrende Methoden:

In Kanada können die Forscher aufgrund von Datenschutzbedenken keine individuellen Patientendaten aus verschiedenen Provinzen verknüpfen. Allerdings kombinieren die Forscher Ergebnisse aus beiden Provinzen (Ontario und Alberta) unter Verwendung einer datenschutzbewahrenden Methode, um Datenschutz und regulatorische Compliance aufrechtzuerhalten. Die vorgeschlagene Methode erfordert nur einen einzigen Transfer von zusammenfassenden Ergebnissen jeder Provinz an das Forschungsteam (wird angepasst von den Techniken von Shu et al. 2025).