艾司西酞普兰与严重不良事件的风险

背景 许多老年人在肾功能低下的同时，还患有抑郁症和焦虑症等心理健康障碍。 艾司西酞普兰是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，是老年人治疗抑郁症和焦虑症的常用处方抗抑郁药，但衰老和肾功能低下可能导致血浆药物浓度升高，增加不良事件风险。 在处方参考资料、产品专论和其他标准来源中，已注意到针对肾功能低下患者的起始剂量调整存在不一致。 这可能是临床实践中观察到的剂量不一致的原因之一，许多肾功能低下的老年人在开始使用艾司西酞普兰时采用每日10毫克的剂量。 与每日5毫克的较低剂量相比，这样的剂量可能与更高的跌倒、骨折、胃肠道出血、心律失常、住院和死亡率相关。 尽管存在这些担忧，但目前缺乏真实世界的评估。

研究者利用安大略省医疗数据库，采用一种新颖的高通量方法，发现与未使用艾司西酞普兰的类似人群相比，新处方艾司西酞普兰的晚期慢性肾脏病（CKD）患者（估算肾小球滤过率（eGFR）<45 mL/min/1.73 m²，且无透析或肾移植史）发生不良结局的风险增加。

为了推进和验证这些初步发现，研究者计划在加拿大安大略省的老年人中开展一项基于人群的回顾性队列研究。 本研究将利用数据，调查肾功能低下的老年人在开始使用高剂量与低剂量艾司西酞普兰后30天内发生严重不良事件的风险，旨在促进更安全的处方实践。

方法

在这项基于人群的回顾性队列研究中，符合条件的参与者将包括来自安大略省（可能还包括阿尔伯塔省）、eGFR <45 mL/min/1.73 m²（未接受透析或无肾移植史）的老年人（≥66岁），他们在门诊新处方了口服艾司西酞普兰（5或10毫克/天），且处方天数≥7天。 在安大略省，研究对象的纳入时间将在2008年1月1日至2025年1月1日之间。 根据处方每日剂量，个体将被分为两组：低剂量组（5毫克/天）和高剂量组（10毫克/天）。 将使用倾向评分加权法，以确保两组在一系列综合测量的基线特征上达到良好平衡。 主要结局是30天内的全因住院、急诊科就诊或死亡的综合事件。

目标

在肾功能低下的老年人（eGFR <45 mL/min/1.73 m²，但未接受透析或无肾移植史）中，与低剂量（5毫克/天）相比，在门诊开始使用高剂量（10毫克/天）艾司西酞普兰，是否与更高的30天全因住院、全因急诊科就诊或全因死亡的综合结局风险相关？

基线eGFR类别是否会改变门诊开始使用较高剂量与较低剂量艾司西酞普兰患者的30天综合结局风险？ 队列将扩展至包含所有基线eGFR水平的患者，eGFR将分类为≥60、45-59和<45 mL/min/1.73 m²。

研究设计与设置

数据来源：研究者提议使用加拿大安大略省关联的行政健康数据，进行一项基于人群的回顾性队列研究。 如果安大略省队列规模较小，无法生成可靠的估计值，研究者将通过使用阿尔伯塔省健康行政数据进行相同分析来增加样本量。

安大略省数据将来源于ICES（ices.on.ca）。 该机构提供安大略省居民安全、加密的个体层面数据，所有居民均在政府资助的单一支付方医疗系统下享有医院和医生服务的普遍使用权。 本研究使用数据已根据安大略省《个人健康信息保护法》第45条授权，该条款不要求研究伦理委员会审查。 本研究将使用安大略省全面的健康数据库，例如用于处方数据的安大略省药物福利（ODB）数据库、用于人口统计和生命状态的注册人员数据库（RPDB）、用于住院和急诊就诊的加拿大健康信息研究所出院摘要数据库（CIHI-DAD）和国家门诊护理报告系统（NACRS）、用于医生账单索赔的安大略省健康保险计划（OHIP）数据库，以及用于实验室数据（包括血清肌酐，以估算肾功能）的安大略省实验室信息系统（OLIS）。

如果我们在阿尔伯塔省进行本研究，阿尔伯塔省数据将通过阿尔伯塔省肾脏病网络（AKDN）获取。 该数据集截至约2021年。

研究者在进行结局分析之前，公开注册研究方案，并记录研究描述、设计和统计分析。 本研究的结果将遵循RECORD报告指南进行报告。

研究人群

研究者将纳入所有eGFR <45 mL/min/1.73 m²（未接受透析或无肾移植史）、在2008年至2024年间获得口服艾司西酞普兰新门诊处方、起始剂量为5或10毫克/天、且处方天数≥7天的老年人（≥66岁）。 处方配药日期将作为索引日期，仅纳入首次符合条件的处方以确保队列进入的唯一性。 每个个体只能进入队列一次。 患者将被分类为“高剂量”和“低剂量”SSRI使用者。

基线特征

健康记录、人口普查文件、医院记录、实验室数据和医生账单将提供基线变量，包括人口统计学特征（如年龄、性别、居住地农村性、社区收入五分位数）、合并症和药物使用情况。 基线合并症和医疗资源利用将分别使用索引日期前5年和1年的回顾期进行评估。 基线药物使用情况将在索引日期前120天内进行评估。 患者需要在进入队列前365天内测量过门诊血清肌酐水平，以便使用2021年CKD-EPI方程估算eGFR。 排除标准包括终末期肾脏病（正在透析或已接受肾移植）。

结局

预先设定的主要结局定义为30天内的全因住院、急诊科就诊或死亡的综合事件。 仅计入前30天内的首次住院或急诊科就诊。 主要综合结局的组成部分（全因住院、全因急诊科就诊或全因死亡）在ICES数据中编码准确。 研究结局的观察窗口将从处方配药日期开始，持续至起始后30天。 研究结局的失访率预计<0.3%，因为结局的观察窗口<90天，且该年龄组的跨省迁移（失访的唯一原因）每年<0.5%。 参与者的观察时间将在首次发生目标结局、死亡（若非目标结局）或索引日期后30天（以先发生者为准）时截尾。

次要结局将包括

1. 主要综合结局的组成部分：30天全因住院、全因急诊科就诊和全因死亡，每一项均单独检查。
2. 30天内因谵妄或脑病（定向障碍、短暂意识改变、其他及未特指的涉及认知功能的症状和体征）或因接受紧急头部计算机断层扫描而发生的住院事件（住院或急诊科就诊）的综合结局。
3. 30天内因骨折（髋部、股骨、肱骨、手腕/前臂、骨盆和脊柱）、跌倒、低血压或晕厥而发生的住院事件（住院或急诊科就诊）的综合结局。
4. 30天内因心房颤动/扑动或室性心律失常，或其他心律失常（包括起搏器植入、心悸、未特指的心动过速、房室传导阻滞、室上性心动过速、其他传导障碍、植入式心脏除颤器）而发生的住院事件（住院或急诊科就诊）的综合结局。

统计分析计划

分类变量将以频数和比例总结，连续变量将酌情以均值（标准差，SD）或中位数（四分位距，IQR）总结。

将使用标准化均数差（SMDs）比较高剂量组（10毫克/天）和低剂量组（5毫克/天）之间的基线特征。 绝对SMD大于10%将被认为存在有意义的失衡。

平衡比较组：研究者将使用基于倾向评分的治疗逆概率加权（IPTW）来平衡高剂量组（10毫克/天）和低剂量组（5毫克/天）之间的基线特征，包括已知的艾司西酞普兰使用预测因素。 倾向评分将使用包含所有基线特征的多变量逻辑回归模型生成。 将使用治疗组平均处理效应（ATT）权重，其中低剂量组患者的权重计算为（倾向评分 / [1 - 倾向评分]），高剂量组患者的权重为1。 此方法将生成一个加权的低剂量艾司西酞普兰（5毫克/天）参照组伪样本，其测量的基线特征分布与高剂量艾司西酞普兰（10毫克/天）组相似。 将在未加权和加权的样本中，使用标准化差异比较组间的基线特征。

回归分析：为评估全因住院、全因急诊科就诊或全因死亡的主要综合结局，研究者将应用修正泊松回归分析来估计风险比（95% CI），并使用二项回归来估计风险差（95% CI），均使用加权队列，并以低剂量艾司西酞普兰（5毫克/天）组为参照。

次要分析：研究者将对所有次要结局进行独立检验，不进行多重比较校正。 每项检验将独立进行和报告。

遵循最佳实践，主要结局将呈现其P值，研究者将使用点估计和95%置信区间报告所有次要结局。

附加分析

研究者计划进行五项附加分析。

1. 效应测量修饰（EMM）：对于EMM，研究者将队列扩展至所有eGFR水平，并将其分为三组：eGFR ≥60、45-<60和<45 mL/min/1.73 m²。 将使用标准化差异评估高剂量（10毫克/天）与低剂量（5毫克/天）艾司西酞普兰组之间的基线特征，首先对所有肾功能类别合并评估，然后在三个eGFR类别（≥60、45-<60和<45 mL/min/1.73 m²）内分别评估。

   为平衡高剂量与低剂量艾司西酞普兰组之间的基线特征，研究者将应用IPTW方法（如上所述），基于所有eGFR类别合并以及三个eGFR类别各自的倾向评分。

   EMM将在相加和相乘尺度上进行评估。

   • 对于相加交互作用，研究者将使用带有恒等链接的二项回归来估计风险差，包括低剂量和高剂量艾司西酞普兰组与eGFR分层之间的交互项。
   • 对于相乘交互作用，研究者将使用修正泊松回归分析来估计风险比，包括低剂量和高剂量艾司西酞普兰组与eGFR分层之间的交互项。
2. 研究者先前执行了700多项基于人群的新使用者队列研究的高通量计算分析，每项研究比较了肾功能分层下74种急性（30天）结局（PMID: 38186562），结果表明在肾功能低下的患者中，使用艾司西酞普兰（与不使用相比）会导致伤害。 该高通量计算分析使用了2008年1月1日至2020年3月1日的安大略省数据。 将对主要分析进行亚组分析，将队列限制在2020年3月1日之前（与高通量计算期重叠）和之后（不重叠）。
3. 计算30天内所有结局的风险比，以说明干预措施随时间对每个结局的影响。 研究者预计风险比与风险比相似。
4. 进行E值分析，以确定一个未测量的混杂因素需要与处方药物和目标结局同时存在的最小关联强度，才能消除观察到的关联。
5. 研究者将比较每日10毫克艾司西酞普兰新使用者组与未使用艾司西酞普兰的老年组（非使用者）的主要结局风险。 同样，也将比较每日5毫克艾司西酞普兰新使用者组与未使用艾司西酞普兰的老年组（非使用者）。 研究者将使用相同的基线特征，并采用主要分析中使用的统计分析方法。

合并安大略省和阿尔伯塔省的结局结果

*此方法仅在我们分析阿尔伯塔省数据时使用。

隐私保护方法：

在加拿大，由于隐私问题，研究者无法连接不同省份的个体层面患者数据。 然而，研究者将使用一种隐私保护方法合并安大略省和阿尔伯塔省两省的结果，以维护数据隐私和法规遵从性。 提议的方法仅需要每个省份向研究团队传输一次汇总级别的输出（将借鉴Shu等人2025年的技术进行适配）。