Escitalopram a riziko závažných nežádoucích účinků

Pozadí Mnoho starších dospělých trpí duševními poruchami, jako je deprese a úzkost, spolu se sníženou funkcí ledvin. Escitalopram, selektivní inhibitor zpětného vychytávání serotoninu, je běžně předepisovaným antidepresivem starším dospělým pro léčbu deprese a úzkosti, ale stárnutí a snížená funkce ledvin mohou vést ke zvýšeným hladinám v plazmě a vyššímu riziku nežádoucích účinků. V předepisovacích referencích, produktových monografiích a dalších standardních zdrojích byly zaznamenány nekonzistentní úpravy počáteční dávky u pacientů se sníženou funkcí ledvin. To může být jedním z důvodů nekonzistentního dávkování pozorovaného v běžné praxi, kdy mnoho starších dospělých se sníženou funkcí ledvin začíná s escitalopramem v dávce 10 mg denně. Taková dávka ve srovnání s nižší dávkou 5 mg denně může být spojena s vyšší mírou pádů, zlomenin, gastrointestinálního krvácení, arytmií, hospitalizace a úmrtnosti. Navzdory těmto obavám chybí hodnocení v reálném světě.

Pomocí nového vysoce výkonného přístupu využívajícího databáze zdravotní péče v Ontariu identifikovali výzkumníci zvýšené riziko nežádoucích výsledků u pacientů s pokročilým chronickým onemocněním ledvin (odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) <45 ml/min/1,73 m² bez anamnézy dialýzy nebo transplantace ledviny), kterým byl nově předepsán escitalopram, ve srovnání s podobnou kohortou nepoužívajících.

Pro pokrok a validaci těchto raných zjištění plánují výzkumníci provést populační retrospektivní kohortovou studii mezi staršími dospělými v Ontariu v Kanadě. Tato studie použije data ke zkoumání 30denního rizika závažných nežádoucích událostí po zahájení vysokých versus nízkých dávek escitalopramu u starších dospělých se sníženou funkcí ledvin s cílem zlepšit bezpečnější předepisovací praxi.

Metody

V této populační retrospektivní kohortové studii budou způsobilí účastníci zahrnovat starší dospělé (≥66 let) s eGFR <45 ml/min/1,73 m² (nepodstupující dialýzu nebo bez anamnézy transplantace ledviny) z Ontaria (a případně Alberty), kterým byl vydán nový ambulantní recept na perorální escitalopram (5 nebo 10 mg/den) s dodávkou na ≥7 dní. V Ontariu bude akruální období od 1. ledna 2008 do 1. ledna 2025. Na základě předepsané denní dávky budou jednotlivci rozděleni do dvou skupin: nízká dávka (5 mg/den) a vysoká dávka (10 mg/den). Pro zajištění dobré vyváženosti obou skupin na komplexním souboru měřených základních charakteristik bude použito vážení skóre propensity. Primárním výsledkem bude 30denní kompozitní výsledek všech příčin hospitalizace, návštěvy pohotovosti nebo úmrtí.

Cíle

Existuje vyšší 30denní riziko kompozitního výsledku všech příčin hospitalizace, všech příčin návštěvy pohotovosti nebo všech příčin úmrtí u starších dospělých se sníženou funkcí ledvin (eGFR <45 ml/min na 1,73 m², ale nepřijímajících dialýzu nebo bez anamnézy transplantace ledviny), kteří zahájí vysokou dávku (10 mg/den) versus nízkou dávku (5 mg/den) escitalopramu v ambulantním prostředí?

Mění kategorie základní eGFR riziko 30denního kompozitního výsledku mezi pacienty, kteří zahájí vyšší dávku versus nižší dávku escitalopramu v ambulantním prostředí? Kohorta bude rozšířena o všechny úrovně základní eGFR a eGFR bude kategorizována jako ≥60, 45-59 a <45 ml/min na 1,73 m².

Design studie a prostředí

Zdroje dat: Výzkumníci navrhují populační retrospektivní kohortovou studii využívající propojená administrativní zdravotní data z Ontaria v Kanadě. Pokud bude ontarijská kohorta malá pro generování spolehlivých odhadů, výzkumníci rozšíří velikost vzorku provedením stejné analýzy s využitím zdravotních administrativních dat Alberty.

Data z Ontaria budou čerpána z ICES (ices.on.ca). Poskytuje zabezpečená, šifrovaná data na úrovni jednotlivce pro obyvatele Ontaria, všichni s univerzálním přístupem k nemocničním a lékařským službám v rámci vládou financovaného systému zdravotní péče s jedním plátcem. Použití dat v této studii je povoleno podle oddílu 45 zákona Ontaria o ochraně osobních zdravotních informací, který nevyžaduje přezkum etickou komisí pro výzkum. Studie využije komplexní zdravotní databáze Ontaria, jako je Ontario Drug Benefit (ODB) pro data o předpisech, Registered Persons Database (RPDB) pro demografické údaje a vitalitu, Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) a National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) pro hospitalizace a návštěvy pohotovosti, databázi Ontario Health Insurance Plan (OHIP) pro lékařské fakturační nároky a Ontario Laboratories Information System (OLIS) pro laboratorní data, včetně sérového kreatininu, pro odhad funkce ledvin.

Pokud budeme pokračovat s provedením studie v Albertě, budou data z Alberty přístupná prostřednictvím Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Tato datová sada končí přibližně v roce 2021.

Výzkumníci veřejně registrují studijní protokol a dokumentují popis studie, design a statistickou analýzu před provedením analýz výsledků. Výsledky této studie budou hlášeny v souladu s pokyny pro reportování RECORD.

Studijní populace

Výzkumníci zahrnou všechny starší dospělé (≥66 let) s eGFR <45 ml/min na 1,73 m² (nepřijímající dialýzu nebo bez anamnézy transplantace ledviny), kteří obdrželi nový ambulantní recept na perorální escitalopram s počáteční dávkou 5 nebo 10 mg/den a dodávkou na ≥7 dní mezi lety 2008 a 2024. Datum vydání receptu bude sloužit jako indexové datum a bude zahrnut pouze první způsobilý recept, aby byla zajištěna jedinečnost vstupu do kohorty. Každý jednotlivec může vstoupit do kohorty pouze jednou. Pacienti budou kategorizováni jako uživatelé SSRI s "vysokou dávkou" a "nízkou dávkou".

Základní charakteristiky

Zdravotní záznamy, sčítací soubory, nemocniční záznamy, laboratorní data a lékařské nároky poskytnou základní proměnné, včetně demografických charakteristik (jako věk, pohlaví, venkovský charakter a kvintil příjmu sousedství), komorbidit a užívání léků. Základní komorbidity a využívání zdravotní péče budou hodnoceny pomocí 5letého a 1letého zpětného období od indexového data. Základní užívání léků bude hodnoceno do 120 dnů před indexovým datem. Pacienti musí mít změřenou hladinu sérového kreatininu v ambulantním prostředí do 365 dnů před vstupem do kohorty, což umožňuje odhad eGFR pomocí rovnice CKD-EPI 2021. Vylučovací kritéria zahrnují konečné stadium onemocnění ledvin (na dialýze nebo po transplantaci ledviny).

Výsledky

Předem stanovený primární výsledek je definován jako 30denní kompozitní výsledek všech příčin hospitalizace, návštěvy pohotovosti nebo úmrtí. Pouze první hospitalizace nebo návštěva pohotovosti v prvních 30 dnech se počítá. Komponenty primárního kompozitního výsledku (všechny příčiny hospitalizace, všechny příčiny návštěv pohotovosti nebo všechny příčiny úmrtí) jsou přesně kódovány v datech ICES. Pozorovací okno pro studijní výsledky začne v den vyzvednutí receptu a bude trvat 30 dní po zahájení. Ztráta sledování pro studijní výsledky se očekává <0,3 %, protože pozorovací okno pro výsledky bude <90 dní a provinční emigrace v této věkové skupině (jediný důvod ztráty sledování) je <0,5 % ročně. Doba pozorování účastníka bude cenzurována v době prvního výskytu sledovaného výsledku, úmrtí (není-li sledovaným výsledkem) nebo 30 dní po indexovém datu, podle toho, co nastane dříve.

Sekundární výsledky budou zahrnovat

1. Komponenty primárního kompozitního výsledku: 30denní všechny příčiny hospitalizace, všechny příčiny návštěvy pohotovosti a všechny příčiny úmrtí, z nichž každý je zkoumán samostatně.
2. 30denní kompozitní výsledek nemocničního setkání (přijetí do nemocnice nebo návštěva pohotovosti) s deliriem nebo encefalopatií (dezorientace, přechodná alterace vědomí, další a nespecifikované příznaky a znaky týkající se kognitivních funkcí) nebo nemocničního setkání s provedením urgentního CT skenu hlavy.
3. 30denní kompozitní výsledek nemocničního setkání (přijetí do nemocnice nebo návštěva pohotovosti) se zlomeninou (kyčle, stehenní kosti, pažní kosti, zápěstí/předloktí, pánve a páteře), pády, hypotenzí nebo synkopou
4. 30denní nemocniční setkání (přijetí do nemocnice nebo návštěva pohotovosti) s kompozitním výsledkem fibrilace síní/flutteru nebo komorové arytmie, nebo jiné arytmie (včetně implantace kardiostimulátoru, palpitací, nespecifikované tachykardie, atrioventrikulárního bloku, supraventrikulární tachykardie, dalších poruch vedení, implantabilního kardioverteru-defibrilátoru)

Plán statistické analýzy

Kategorické proměnné budou shrnuty jako frekvence a proporce, zatímco spojité proměnné budou shrnuty jako průměry se směrodatnými odchylkami (SD) nebo mediány s interkvartilovými rozsahy (IQR), podle vhodnosti.

Základní charakteristiky budou porovnány mezi skupinami, počínaje skupinou s vysokou dávkou (10 mg/den) a skupinou s nízkou dávkou (5 mg/den), pomocí standardizovaných středních rozdílů (SMD). Absolutní SMD větší než 10 % bude považováno za indikativní smysluplné nerovnováhy.

Vyvažování komparátorové skupiny: Výzkumníci použijí inverzní pravděpodobnost léčebného vážení (IPTW) na skóre propensity pro vyvážení základních charakteristik mezi skupinou s vysokou dávkou (10 mg/den) a skupinou s nízkou dávkou (5 mg/den), včetně známých prediktorů užívání escitalopramu. Skóre propensity budou generována pomocí multivariačního logistického regresního modelu se všemi základními charakteristikami. Budou použity váhy průměrného léčebného účinku u léčených (ATT), kde pacientům ve skupině s nízkou dávkou budou přiřazeny váhy vypočtené jako (skóre propensity / [1 - skóre propensity]) a pacientům ve skupině s vysokou dávkou bude přiřazena váha 1. Tato metoda vytvoří vážený pseudo-vzorek pacientů v referenční skupině, tj. nízké dávky escitalopramu (5 mg/den), s podobným rozdělením měřených základních charakteristik jako skupina vysoké dávky escitalopramu (10 mg/den). Základní charakteristiky budou porovnány mezi skupinami pomocí standardizovaných rozdílů v nevážených i vážených vzorcích.

Regresní analýza: Pro vyhodnocení primárního výsledku kompozitního měření všech příčin hospitalizace, všech příčin návštěvy pohotovosti nebo všech příčin úmrtí použijí výzkumníci modifikovanou Poissonovu regresní analýzu pro odhad poměru rizik (95% CI) a binomickou regresi pro odhad rozdílu rizik (95% CI) s využitím vážené kohorty, se skupinou nízké dávky escitalopramu (5 mg/den) jako referenční.

Sekundární analýzy: Výzkumníci provedou nezávislé testování pro všechny sekundární výsledky bez úpravy pro vícenásobná porovnání. Každý test bude proveden a hlášen nezávisle.

V souladu s osvědčenými postupy bude primární výsledek prezentován s jeho P-hodnotou a výzkumníci nahlásí všechny sekundární výsledky pomocí bodových odhadů s 95% intervaly spolehlivosti.

Další analýzy

Výzkumníci plánují provést pět dalších analýz.

1. Modifikace účinku (EMM): Pro EMM rozšíří výzkumníci kohortu na všechny úrovně eGFR a kategorizují je do tří skupin: eGFR ≥60, 45-<60 a <45 ml/min/1,73 m². Základní charakteristiky mezi skupinami vysoké dávky (10 mg/den) a nízké dávky (5 mg/den) escitalopramu budou hodnoceny pomocí standardizovaných rozdílů pro všechny kategorie renální funkce dohromady a poté v rámci každé ze tří kategorií eGFR (≥60, 45-<60 a <45 ml/min/1,73 m²).

   Pro vyvážení základních charakteristik mezi skupinami vysoké a nízké dávky escitalopramu použijí výzkumníci metodu IPTW (popsanou výše), založenou na skóre propensity pro všechny kategorie eGFR dohromady a v rámci každé ze tří kategorií eGFR.

   EMM bude hodnocena na aditivní i multiplikativní škále.

   • Pro aditivní interakci použijí výzkumníci binomickou regresi s identitním spojem pro odhad rozdílů rizik, včetně interakčního členu mezi skupinami nízké a vysoké dávky escitalopramu a strata eGFR.
   • Pro multiplikativní interakci použijí výzkumníci modifikovanou Poissonovu regresní analýzu pro odhad poměrů rizik, včetně interakčního členu mezi skupinami nízké a vysoké dávky escitalopramu a strata eGFR.
2. Vysoce výpočetní analýza, ve které výzkumníci provedli 700+ populačních kohortových studií nových uživatelů, každá porovnávající 74 akutních (30denních) výsledků napříč stratami funkce ledvin (PMID: 38186562), naznačila, že užívání escitalopramu versus neužívání způsobuje škodu u pacientů se sníženou funkcí ledvin. Vysoce výpočetní analýza použila data z Ontaria od 1. ledna 2008 do 1. března 2020. Pro primární analýzu bude provedena podskupinová analýza omezením kohorty na období před 1. březnem 2020 (překryv s obdobím vysoce výpočetní analýzy) a po 1. březnu 2020 (žádný překryv).
3. Výpočet poměru rizik pro všechny výsledky do 30 dnů, ilustrující účinek intervence na každý výsledek v čase. Výzkumníci očekávají, že poměry rizik budou podobné poměrům rizik.
4. Provedení analýz E-hodnot pro určení minimální síly asociace, kterou by neměný rušivý faktor potřeboval s předepisovaným lékem i sledovaným výsledkem, aby eliminoval pozorovanou asociaci.
5. Výzkumníci porovnají riziko primárního výsledku mezi skupinou nových uživatelů 10 mg/den escitalopramu versus skupinou starších dospělých bez užívání escitalopramu (neužívající). Stejně tak bude provedeno se skupinou nových uživatelů 5 mg/den escitalopramu versus skupinou starších dospělých bez užívání escitalopramu (neužívající). Výzkumníci využijí stejné základní charakteristiky a použijí metody statistické analýzy použité v primární analýze.

Kombinování výsledků z Ontaria a Alberty

*Tento přístup bude použit pouze v případě, že budeme pokračovat s analýzou dat Alberty.

Metody zachovávající soukromí:

V Kanadě nemohou výzkumníci propojit data pacientů na úrovni jednotlivce z různých provincií z důvodu obav o soukromí. Výzkumníci však zkombinují výsledky z obou provincií (Ontario a Alberta) pomocí metody zachovávající soukromí, aby udrželi ochranu dat a dodržování předpisů. Navrhovaná metoda vyžaduje pouze jediný přenos souhrnných výstupů z každé provincie výzkumnému týmu (bude adaptována z technik Shu et al. 2025).