Escitalopram y el riesgo de eventos adversos graves

Antecedentes Muchos adultos mayores experimentan trastornos de salud mental, como depresión y ansiedad, junto con una función renal baja. El escitalopram, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, es un antidepresivo comúnmente recetado a adultos mayores para el tratamiento de la depresión y la ansiedad, pero el envejecimiento y la función renal baja pueden conducir a niveles plasmáticos aumentados y un mayor riesgo de eventos adversos. Se han observado ajustes de dosis inicial inconsistentes para pacientes con función renal baja en referencias de prescripción, monografías de producto y otras fuentes estándar. Esta puede ser una de las razones de la dosificación inconsistente observada en la práctica clínica habitual, donde muchos adultos mayores con función renal baja inician escitalopram a una dosis de 10 mg al día. Tal dosis, en comparación con la dosis más baja de 5 mg al día, puede asociarse con una mayor tasa de caídas, fracturas, hemorragia gastrointestinal, arritmias, hospitalización y mortalidad. A pesar de estas preocupaciones, falta una evaluación en el mundo real.

Utilizando un novedoso enfoque de alto rendimiento con bases de datos sanitarias de Ontario, los investigadores identificaron un mayor riesgo de resultados adversos en pacientes con ERC avanzada (tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) <45 mL/min/1.73 m² sin antecedentes de diálisis o trasplante renal) a quienes se les prescribió escitalopram por primera vez, en comparación con una cohorte similar de no usuarios.

Para avanzar y validar estos hallazgos iniciales, los investigadores planean realizar un estudio de cohorte retrospectivo poblacional entre adultos mayores en Ontario, Canadá. Este estudio utilizará datos para investigar el riesgo a 30 días de eventos adversos graves después de iniciar dosis altas versus bajas de escitalopram en adultos mayores con función renal baja, con el objetivo de mejorar las prácticas de prescripción más seguras.

Métodos

En este estudio de cohorte retrospectivo poblacional, los participantes elegibles incluirán adultos mayores (≥66 años) con TFGe <45 mL/min/1.73 m² (que no reciben diálisis ni tienen antecedentes de trasplante renal) de Ontario (y posiblemente Alberta) a quienes se dispensó una nueva prescripción ambulatoria de escitalopram oral (5 o 10 mg/día) con un suministro de ≥7 días. En Ontario, la captación ocurrirá entre el 1 de enero de 2008 y el 1 de enero de 2025. Según la dosis diaria prescrita, los individuos se dividirán en dos grupos: dosis baja (5 mg/día) y dosis alta (10 mg/día). Se utilizará ponderación por puntuación de propensión para garantizar que ambos grupos estén bien equilibrados en un conjunto completo de características basales medidas. El resultado primario será un compuesto a 30 días de hospitalización por todas las causas, visita al servicio de urgencias o mortalidad.

Objetivos

¿Existe un mayor riesgo a 30 días de un resultado compuesto de hospitalización por todas las causas, visita al servicio de urgencias por todas las causas o mortalidad por todas las causas entre adultos mayores con función renal baja (una TFGe <45 mL/min por 1.73 m² pero que no reciben diálisis ni tienen antecedentes de trasplante renal) que inician una dosis alta (10 mg/día) versus una dosis baja (5 mg/día) de escitalopram en el ámbito ambulatorio?

¿La categoría de TFGe basal modifica el riesgo de un resultado compuesto a 30 días, entre pacientes que inician una dosis más alta versus una más baja de escitalopram en el ámbito ambulatorio? La cohorte se ampliará para incluir todos los niveles de TFGe basal, y la TFGe se categorizará como ≥60, 45-59, y <45 mL/min por 1.73 m².

Diseño y entorno del estudio

Fuentes de datos: Los investigadores proponen un estudio de cohorte retrospectivo poblacional utilizando datos administrativos de salud vinculados de Ontario, Canadá. Si la cohorte de Ontario es pequeña para generar estimaciones fiables, los investigadores aumentarán el tamaño de la muestra realizando el mismo análisis utilizando datos administrativos de salud de Alberta.

Los datos de Ontario se obtendrán de ICES (ices.on.ca). Ofrece datos individuales seguros y encriptados para residentes de Ontario, todos con acceso universal a servicios hospitalarios y médicos bajo un sistema de salud de pagador único financiado por el gobierno. El uso de datos en este estudio está autorizado bajo la sección 45 de la Ley de Protección de la Información de Salud Personal de Ontario, que no requiere revisión por una junta de ética en investigación. El estudio utilizará las bases de datos de salud integrales de Ontario, como Ontario Drug Benefit (ODB) para datos de prescripción, Registered Persons Database (RPDB) para demografía y estado vital, Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) y National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) para hospitalizaciones y visitas de urgencias, Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database para reclamaciones de facturación médica, y Ontario Laboratories Information System (OLIS) para datos de laboratorio, incluida la creatinina sérica, para estimar la función renal.

Si procedemos con la realización del estudio en Alberta, los datos de Alberta se accederán a través de Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Este conjunto de datos finaliza en ~2021.

Los investigadores están registrando públicamente el protocolo del estudio y documentando la descripción, diseño y análisis estadístico antes de realizar los análisis de resultados. Los resultados de este estudio se informarán adhiriéndose a las directrices de reporte RECORD.

Población del estudio

Los investigadores incluirán a todos los adultos mayores (≥66 años) con una TFGe <45 mL/min por 1.73 m² (que no reciben diálisis ni tienen antecedentes de trasplante renal) que recibieron una nueva prescripción ambulatoria de escitalopram oral con una dosis inicial de 5 o 10 mg/día y un suministro de ≥7 días entre 2008 y 2024. La fecha de dispensación de la prescripción servirá como fecha índice, y solo se incluirá la primera prescripción elegible para garantizar una entrada única en la cohorte. Cada individuo puede entrar en la cohorte solo una vez. Los pacientes se categorizarán en usuarios de ISRS de "dosis alta" y "dosis baja".

Características basales

Los registros de salud, archivos censales, registros hospitalarios, datos de laboratorio y reclamaciones médicas proporcionarán variables basales, incluidas características demográficas (como edad, sexo, ruralidad y quintil de ingresos del vecindario), comorbilidades y uso de medicamentos. Las comorbilidades basales y la utilización de servicios de salud se evaluarán utilizando períodos retrospectivos de 5 años y 1 año desde la fecha índice, respectivamente. El uso de medicamentos basal se evaluará dentro de los 120 días previos a la fecha índice. Se requiere que los pacientes tengan un nivel de creatinina sérica ambulatorio medido dentro de los 365 días previos a la entrada en la cohorte, permitiendo la estimación de la TFGe utilizando la ecuación CKD-EPI 2021. Los criterios de exclusión incluyen enfermedad renal en etapa terminal (en diálisis o que han recibido un trasplante renal).

Resultados

El resultado primario preespecificado se define como el resultado compuesto a 30 días de hospitalización por todas las causas, visita al servicio de urgencias o mortalidad. Solo se cuenta la primera hospitalización o visita al servicio de urgencias en los primeros 30 días. Los componentes del resultado compuesto primario (hospitalización por todas las causas, visitas al servicio de urgencias por todas las causas o mortalidad por todas las causas) están codificados con precisión en los datos de ICES. La ventana de observación para los resultados del estudio comenzará en la fecha de dispensación de la prescripción y durará 30 días después de la iniciación. Se espera que la pérdida de seguimiento para los resultados del estudio sea <0.3% ya que la ventana de observación para los resultados será <90 días, y la emigración provincial en este grupo de edad (la única razón de pérdida de seguimiento) es <0.5% anual. El tiempo de observación del participante se censurará en el momento de la primera ocurrencia del resultado de interés, muerte (si no es el resultado de interés) o 30 días después de la fecha índice, lo que ocurra primero.

Los resultados secundarios incluirán

1. Componentes del resultado compuesto primario: hospitalización por todas las causas a 30 días, visita al servicio de urgencias por todas las causas a 30 días y mortalidad por todas las causas a 30 días, cada uno examinado por separado.
2. Resultado compuesto a 30 días de un encuentro hospitalario (ingreso hospitalario o visita al servicio de urgencias) con delirio o encefalopatía (desorientación, alteración transitoria de la conciencia, otros y síntomas y signos no especificados que involucran función cognitiva) o encuentro hospitalario con recepción de una tomografía computarizada urgente de la cabeza.
3. Resultado compuesto a 30 días de un encuentro hospitalario (ingreso hospitalario o visita al servicio de urgencias) con fractura (cadera, fémur, húmero, muñeca/antebrazo, pelvis y columna vertebral), caídas, hipotensión o síncope
4. Encuentro hospitalario a 30 días (ingreso hospitalario o visita al servicio de urgencias) con resultado compuesto de fibrilación/aleteo auricular o arritmia ventricular, u otra arritmia (incluyendo inserción de marcapasos, palpitaciones, taquicardia no especificada, bloqueo auriculoventricular, taquicardia supraventricular, otros trastornos de conducción, desfibrilador cardíaco implantable)

Plan de análisis estadístico

Las variables categóricas se resumirán como frecuencias y proporciones, mientras que las variables continuas se resumirán como medias con desviaciones estándar (DE) o medianas con rangos intercuartílicos (RIC), según corresponda.

Las características basales se compararán entre los grupos, comenzando con los grupos de dosis alta (10 mg/día) y dosis baja (5 mg/día), utilizando diferencias de medias estandarizadas (SMD). Una SMD absoluta mayor del 10% se considerará indicativa de un desequilibrio significativo.

Equilibrio del grupo comparador: Los investigadores utilizarán la ponderación por la probabilidad inversa del tratamiento (IPTW) en la puntuación de propensión para equilibrar las características basales entre los grupos de dosis alta (10 mg/día) y dosis baja (5 mg/día), incluyendo predictores conocidos del uso de escitalopram. Las puntuaciones de propensión se generarán utilizando un modelo de regresión logística multivariable con todas las características basales. Se utilizarán los pesos del efecto promedio del tratamiento en los tratados (ATT), donde a los pacientes en el grupo de dosis baja se les asignarán pesos calculados como (puntuación de propensión / [1 - puntuación de propensión]), y los pacientes en el grupo de dosis alta recibirán un peso de 1. Este método producirá una pseudo-muestra ponderada de pacientes en el grupo de referencia, es decir, escitalopram de dosis baja (5 mg/día), con una distribución similar de características basales medidas que el grupo de escitalopram de dosis alta (10 mg/día). Las características basales se compararán entre grupos utilizando diferencias estandarizadas en muestras no ponderadas y ponderadas.

Análisis de regresión: Para evaluar la medida compuesta del resultado primario de hospitalización por todas las causas, visita al servicio de urgencias por todas las causas o mortalidad por todas las causas, los investigadores aplicarán un análisis de regresión de Poisson modificado para estimar la razón de riesgo (IC 95%) y regresión binomial para estimar la diferencia de riesgo (IC 95%) utilizando la cohorte ponderada, con el grupo de escitalopram de dosis baja (5 mg/día) como referencia.

Análisis secundarios: Los investigadores realizarán pruebas independientes para todos los resultados secundarios sin ajustar por comparaciones múltiples. Cada prueba se realizará y reportará de forma independiente.

De acuerdo con las mejores prácticas, el resultado primario se presentará con su valor P, y los investigadores reportarán todos los resultados secundarios utilizando estimaciones puntuales con intervalos de confianza del 95%.

Análisis adicionales

Los investigadores planean realizar cinco análisis adicionales.

1. Modificación de la medida de efecto (EMM): Para EMM, los investigadores ampliarán la cohorte a todos los niveles de TFGe y los categorizarán en tres grupos: TFGe ≥60, 45-<60, y <45 mL/min/1.73 m². Las características basales entre los grupos de escitalopram de dosis alta (10 mg/día) y dosis baja (5 mg/día) se evaluarán utilizando diferencias estandarizadas para todas las categorías de función renal combinadas y luego dentro de cada una de las tres categorías de TFGe (≥60, 45-<60, y <45 mL/min/1.73 m²).

   Para equilibrar las características basales entre los grupos de escitalopram de dosis alta y dosis baja, los investigadores aplicarán el método IPTW (descrito anteriormente), basado en puntuaciones de propensión para todas las categorías de TFGe combinadas y dentro de cada una de las tres categorías de TFGe.

   La EMM se evaluará tanto en escalas aditivas como multiplicativas.

   • Para interacción aditiva, los investigadores utilizarán regresión binomial con un enlace de identidad para estimar diferencias de riesgo, incluyendo un término de interacción entre los grupos de escitalopram de dosis baja y dosis alta y los estratos de TFGe.
   • Para interacción multiplicativa, los investigadores utilizarán análisis de regresión de Poisson modificado para estimar razones de riesgo, incluyendo un término de interacción entre los grupos de escitalopram de dosis baja y dosis alta y los estratos de TFGe.
2. El análisis de computación de alto rendimiento en el cual los investigadores ejecutaron más de 700 estudios de cohorte poblacionales de nuevos usuarios, cada uno comparando 74 resultados agudos (30 días) a través de estratos de función renal (PMID: 38186562) sugirió que el uso de escitalopram versus no uso causa daño en pacientes con función renal baja. El análisis de computación de alto rendimiento utilizó datos de Ontario del 1 de enero de 2008 al 1 de marzo de 2020. Se realizará un análisis de subgrupo para el análisis primario restringiendo la cohorte a antes del 1 de marzo de 2020 (superposición con el período de computación de alto rendimiento) y después del 1 de marzo de 2020 (sin superposición).
3. Calcular la razón de riesgo para todos los resultados dentro de 30 días, ilustrando el efecto de la intervención en cada resultado a lo largo del tiempo. Los investigadores esperan que las razones de riesgo sean similares a las razones de riesgo.
4. Realizar análisis de valor E para determinar la fuerza de asociación mínima que un factor de confusión no medido necesitaría con el medicamento prescrito y el resultado de interés para eliminar la asociación observada.
5. Los investigadores compararán el riesgo del resultado primario entre un grupo de nuevos usuarios de 10 mg/día de escitalopram versus un grupo de adultos mayores sin uso de escitalopram (no usuarios). Lo mismo también se hará con un grupo de nuevos usuarios de 5 mg/día de escitalopram versus un grupo de adultos mayores sin uso de escitalopram (no usuarios). Los investigadores utilizarán las mismas características basales y emplearán los métodos de análisis estadístico utilizados en el análisis primario.

Combinación de Resultados de Ontario y Alberta

*Este enfoque solo se utilizará si procedemos con el análisis de datos de Alberta.

Métodos de preservación de la privacidad:

En Canadá, los investigadores no pueden conectar datos de pacientes a nivel individual de diferentes provincias debido a preocupaciones de privacidad. Sin embargo, los investigadores combinarán resultados de ambas provincias (Ontario y Alberta) utilizando un método de preservación de la privacidad, para mantener la privacidad de datos y el cumplimiento regulatorio. El método propuesto requiere solo una transferencia única de resultados de nivel resumen de cada provincia al equipo de investigación (se adaptará de las técnicas de Shu et al. 2025).