Escitalopram e o Risco de Eventos Adversos Graves

Contexto Muitos idosos sofrem de transtornos de saúde mental, como depressão e ansiedade, juntamente com baixa função renal. O escitalopram, um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, é um antidepressivo comumente prescrito a idosos para o tratamento da depressão e da ansiedade, mas o envelhecimento e a baixa função renal podem levar a níveis plasmáticos aumentados e a um maior risco de eventos adversos. Ajustes inconsistentes na dose inicial para pacientes com baixa função renal têm sido observados em referências de prescrição, monografias de produtos e outras fontes padrão. Esta pode ser uma das razões para a dosagem inconsistente observada na prática clínica, onde muitos idosos com baixa função renal iniciam o escitalopram com uma dose de 10 mg por dia. Tal dose, comparada com a dose mais baixa de 5 mg por dia, pode estar associada a uma maior taxa de quedas, fraturas, hemorragia gastrointestinal, arritmias, hospitalização e mortalidade. Apesar destas preocupações, há uma falta de avaliação no mundo real.

Utilizando uma nova abordagem de alto rendimento com base em bases de dados de saúde de Ontário, os investigadores identificaram um risco aumentado de desfechos adversos em pacientes com DRC avançada (taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) <45 mL/min/1.73 m² sem histórico de diálise ou transplante renal) que receberam uma nova prescrição de Escitalopram, em comparação com uma coorte semelhante de não utilizadores.

Para avançar e validar estes resultados iniciais, os investigadores planeiam realizar um estudo de coorte retrospetivo de base populacional entre idosos em Ontário, Canadá. Este estudo utilizará dados para investigar o risco de eventos adversos graves nos 30 dias após o início de doses altas versus baixas de escitalopram em idosos com baixa função renal, visando promover práticas de prescrição mais seguras.

Métodos

Neste estudo de coorte retrospetivo de base populacional, os participantes elegíveis incluirão idosos (≥66 anos) com TFGe <45 mL/min/1.73 m² (que não recebem diálise ou têm histórico de transplante renal) de Ontário (e possivelmente Alberta) a quem foi dispensada uma nova prescrição ambulatorial de Escitalopram oral (5 ou 10 mg/dia) com um fornecimento de ≥7 dias. Em Ontário, o recrutamento ocorrerá entre 1 de janeiro de 2008 e 1 de janeiro de 2025. Com base na dose diária prescrita, os indivíduos serão divididos em dois grupos: dose baixa (5 mg/dia) e dose alta (10 mg/dia). Será utilizada a ponderação pelo escore de propensão para garantir que ambos os grupos estejam bem equilibrados num conjunto abrangente de características basais medidas. O desfecho primário será um composto de 30 dias de hospitalização por qualquer causa, visita ao serviço de urgência ou mortalidade.

Objetivos

Existe um risco maior de 30 dias de um desfecho composto de hospitalização por qualquer causa, visita ao serviço de urgência por qualquer causa ou mortalidade por qualquer causa entre idosos com baixa função renal (TFGe <45 mL/min por 1.73 m², mas que não recebem diálise ou têm histórico de transplante renal) que iniciam uma dose alta (10 mg/dia) versus uma dose baixa (5 mg/dia) de escitalopram em ambiente ambulatorial?

A categoria de TFGe basal modifica o risco de um desfecho composto de 30 dias, entre pacientes que iniciam uma dose mais alta versus uma dose mais baixa de escitalopram em ambiente ambulatorial? A coorte será expandida para incluir todos os níveis de TFGe basal, e a TFGe será categorizada como ≥60, 45-59 e <45 mL/min por 1.73 m².

Desenho do Estudo e Cenário

Fontes de Dados: Os investigadores propõem um estudo de coorte retrospetivo de base populacional utilizando dados administrativos de saúde ligados de Ontário, Canadá. Se a coorte de Ontário for pequena para gerar estimativas fiáveis, os investigadores aumentarão o tamanho da amostra realizando a mesma análise utilizando dados administrativos de saúde de Alberta.

Os dados de Ontário serão provenientes do ICES (ices.on.ca). Oferece dados individuais seguros e encriptados para residentes de Ontário, todos com acesso universal a serviços hospitalares e médicos sob um sistema de saúde de pagador único financiado pelo governo. A utilização de dados neste estudo está autorizada ao abrigo do artigo 45 da Lei de Proteção de Informações de Saúde Pessoal de Ontário, que não exige revisão por um comitê de ética em pesquisa. O estudo utilizará as bases de dados de saúde abrangentes de Ontário, como o Ontario Drug Benefit (ODB) para dados de prescrição, o Registered Persons Database (RPDB) para dados demográficos e estado vital, o Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) e o National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) para hospitalizações e visitas de urgência, o Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database para reclamações de faturação de médicos, e o Ontario Laboratories Information System (OLIS) para dados laboratoriais, incluindo creatinina sérica, para estimar a função renal.

Se os investigadores procederem à realização do estudo em Alberta, os dados de Alberta serão acedidos através da Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Este conjunto de dados termina em ~ 2021.

Os investigadores estão a registar publicamente o protocolo do estudo e a documentar a descrição, o desenho e a análise estatística antes de realizar as análises de desfecho. Os resultados deste estudo serão relatados aderindo às diretrizes de relato RECORD.

População do Estudo

Os investigadores incluirão todos os idosos (≥66 anos) com TFGe <45 mL/min por 1.73 m² (que não recebem diálise ou têm histórico de transplante renal) que receberam uma nova prescrição ambulatorial de escitalopram oral com uma dose inicial de 5 ou 10 mg/dia e um fornecimento de ≥7 dias entre 2008 e 2024. A data de dispensação da prescrição servirá como data índice, e apenas a primeira prescrição elegível será incluída para garantir uma entrada única na coorte. Cada indivíduo pode entrar na coorte apenas uma vez. Os pacientes serão categorizados em utilizadores de ISRS de "dose alta" e "dose baixa".

Características Basais

Registos de saúde, ficheiros de censo, registos hospitalares, dados laboratoriais e reclamações de médicos fornecerão variáveis basais, incluindo características demográficas (como idade, sexo, ruralidade e quintil de rendimento do bairro), comorbilidades e uso de medicamentos. As comorbilidades basais e a utilização de cuidados de saúde serão avaliadas utilizando períodos de retrospetiva de 5 anos e 1 ano a partir da data índice, respetivamente. O uso de medicamentos basal será avaliado dentro de 120 dias antes da data índice. Os pacientes devem ter um nível de creatinina sérica medido em ambiente ambulatorial dentro de 365 dias antes da entrada na coorte, permitindo a estimativa da TFGe usando a equação CKD-EPI 2021. Os critérios de exclusão incluem doença renal em estágio terminal (em diálise ou que recebeu um transplante renal).

Desfechos

O desfecho primário pré-especificado é definido como o desfecho composto de 30 dias de hospitalização por qualquer causa, visita ao serviço de urgência ou mortalidade. Apenas a primeira hospitalização ou visita ao serviço de urgência nos primeiros 30 dias é contabilizada. Os componentes do desfecho composto primário (hospitalização por qualquer causa, visitas ao serviço de urgência por qualquer causa ou mortalidade por qualquer causa) estão codificados com precisão nos dados do ICES. A janela de observação para os desfechos do estudo começará na data de levantamento da prescrição e durará 30 dias após o início. A perda de seguimento para os desfechos do estudo é esperada ser <0.3%, uma vez que a janela de observação para os desfechos será <90 dias, e a emigração provincial neste grupo etário (a única razão para perda de seguimento) é <0.5% anualmente. O tempo de observação dos participantes será censurado no momento da primeira ocorrência do desfecho de interesse, morte (se não for o desfecho de interesse) ou 30 dias após a data índice, o que ocorrer primeiro.

Os desfechos secundários incluirão

1. Componentes do desfecho composto primário: hospitalização por qualquer causa em 30 dias, visita ao serviço de urgência por qualquer causa em 30 dias e mortalidade por qualquer causa em 30 dias, cada um dos quais examinado separadamente.
2. Desfecho composto de 30 dias de um encontro hospitalar (internamento hospitalar ou visita ao serviço de urgência) com delírio ou encefalopatia (desorientação, alteração transitória da consciência, outros e não especificados sintomas e sinais envolvendo função cognitiva) ou encontro hospitalar com realização de uma tomografia computorizada urgente da cabeça.
3. Desfecho composto de 30 dias de um encontro hospitalar (internamento hospitalar ou visita ao serviço de urgência) com fratura (anca, fémur, úmero, punho/antebraço, pélvis e coluna vertebral), quedas, hipotensão ou síncope
4. Encontro hospitalar de 30 dias (internamento hospitalar ou visita ao serviço de urgência) com desfecho composto de fibrilhação/flutter auricular ou arritmia ventricular, ou outra arritmia (incluindo inserção de pacemaker, palpitações, taquicardia não especificada, bloqueio auriculoventricular, taquicardia supraventricular, outros distúrbios de condução, desfibrilhador cardíaco implantável)

Plano de análise estatística

As variáveis categóricas serão resumidas como frequências e proporções, enquanto as variáveis contínuas serão resumidas como médias com desvios padrão (DP) ou medianas com intervalos interquartis (IIQ), conforme apropriado.

As características basais serão comparadas entre os grupos, começando com os grupos de dose alta (10 mg/dia) e dose baixa (5 mg/dia), usando diferenças médias padronizadas (SMDs). Um SMD absoluto superior a 10% será considerado indicativo de um desequilíbrio significativo.

Equilíbrio do grupo comparador: Os investigadores usarão a ponderação pela probabilidade inversa do tratamento (IPTW) no escore de propensão para equilibrar as características basais entre os grupos de dose alta (10 mg/dia) e dose baixa (5 mg/dia), incluindo preditores conhecidos do uso de escitalopram. Os escores de propensão serão gerados usando um modelo de regressão logística multivariável com todas as características basais. Serão utilizados os pesos do efeito médio do tratamento nos tratados (ATT), onde os pacientes no grupo de dose baixa receberão pesos calculados como (escore de propensão / [1 - escore de propensão]), e os pacientes no grupo de dose alta receberão um peso de 1. Este método produzirá uma pseudo-amostra ponderada de pacientes no grupo de referência, ou seja, escitalopram de dose baixa (5 mg/dia), com uma distribuição semelhante de características basais medidas como o grupo de escitalopram de dose alta (10 mg/dia). As características basais serão comparadas entre grupos usando diferenças padronizadas em amostras não ponderadas e ponderadas.

Análise de regressão: Para avaliar a medida composta do desfecho primário de hospitalização por qualquer causa, visita ao serviço de urgência por qualquer causa ou mortalidade por qualquer causa, os investigadores aplicarão uma análise de regressão de Poisson modificada para estimar o risco relativo (IC 95%) e regressão binomial para estimar a diferença de risco (IC 95%) usando a coorte ponderada, com o grupo de escitalopram de dose baixa (5 mg/dia) como referente.

Análises secundárias: Os investigadores realizarão testes independentes para todos os desfechos secundários sem ajuste para comparações múltiplas. Cada teste será realizado e reportado independentemente.

De acordo com as melhores práticas, o desfecho primário será apresentado com o seu valor P, e os investigadores reportarão todos os desfechos secundários usando estimativas pontuais com intervalos de confiança de 95%.

Análises adicionais

Os investigadores planeiam realizar cinco análises adicionais.

1. Modificação da medida de efeito (EMM): Para EMM, os investigadores expandirão a coorte para todos os níveis de TFGe e categorizá-los-ão em três grupos: TFGe ≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1.73 m². As características basais entre os grupos de escitalopram de dose alta (10 mg/dia) e dose baixa (5 mg/dia) serão avaliadas usando diferenças padronizadas para todas as categorias de função renal combinadas e depois dentro de cada uma das três categorias de TFGe (≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1.73 m²).

   Para equilibrar as características basais entre os grupos de escitalopram de dose alta e dose baixa, os investigadores aplicarão o método IPTW (descrito acima), baseado em escores de propensão para todas as categorias de TFGe combinadas e dentro de cada uma das três categorias de TFGe.

   A EMM será avaliada tanto nas escalas aditiva como multiplicativa.

   • Para interação aditiva, os investigadores usarão regressão binomial com ligação de identidade para estimar diferenças de risco, incluindo um termo de interação entre os grupos de escitalopram de dose baixa e dose alta e os estratos de TFGe.
   • Para interação multiplicativa, os investigadores usarão análise de regressão de Poisson modificada para estimar riscos relativos, incluindo um termo de interação entre os grupos de escitalopram de dose baixa e dose alta e os estratos de TFGe.
2. A análise de computação de alto rendimento na qual os investigadores executaram mais de 700 estudos de coorte de base populacional de novos utilizadores, cada um comparando 74 desfechos agudos (30 dias) entre estratos de função renal (PMID: 38186562) sugeriu que o uso de escitalopram versus não uso causa danos em pacientes com baixa função renal. A análise de computação de alto rendimento usou dados de Ontário de 1 de janeiro de 2008 a 1 de março de 2020. Uma análise de subgrupo será realizada para a análise primária restringindo a coorte a antes de 1 de março de 2020 (sobreposição com o período de computação de alto rendimento) e depois de 1 de março de 2020 (sem sobreposição).
3. Calcular o hazard ratio para todos os desfechos dentro de 30 dias, ilustrando o efeito da intervenção em cada desfecho ao longo do tempo. Os investigadores esperam que os hazard ratios sejam semelhantes aos riscos relativos.
4. Realizar análises de E-value para determinar a força mínima de associação que um fator de confusão não medido precisaria ter tanto com o medicamento prescrito como com o desfecho de interesse para eliminar a associação observada.
5. Os investigadores compararão o risco do desfecho primário entre um grupo de novos utilizadores de 10 mg/dia de escitalopram versus um grupo de idosos sem uso de escitalopram (não utilizadores). O mesmo também será feito com um grupo de novos utilizadores de 5 mg/dia de escitalopram versus um grupo de idosos sem uso de escitalopram (não utilizadores). Os investigadores utilizarão as mesmas características basais e empregarão os métodos de análise estatística usados na análise primária.

Combinação de Resultados de Desfecho de Ontário e Alberta

*Esta abordagem só será utilizada se os investigadores procederem à análise de dados de Alberta.

Métodos de preservação da privacidade:

No Canadá, os investigadores não podem ligar dados individuais de pacientes de diferentes províncias devido a preocupações de privacidade. No entanto, os investigadores combinarão resultados de ambas as províncias (Ontário e Alberta) usando um método de preservação da privacidade, para manter a privacidade dos dados e o cumprimento regulamentar. O método proposto requer apenas uma única transferência de resultados de nível sumário de cada província para a equipa de investigação (será adaptado das técnicas de Shu et al. 2025).