Escitalopram och risken för allvarliga biverkningar

Bakgrund Många äldre vuxna upplever psykiska hälsostörningar, såsom depression och ångest, samtidigt som de har nedsatt njurfunktion. Escitalopram, en selektiv serotoninåterupptagshämmare, är ett vanligt föreskrivet antidepressivt läkemedel till äldre vuxna för behandling av depression och ångest, men åldrande och nedsatt njurfunktion kan leda till ökade plasmanivåer och en högre risk för biverkningar. Inkonsekventa justeringar av startdoser för patienter med nedsatt njurfunktion har noterats i föreskrivningsreferenser, produktmonografier och andra standardkällor. Detta kan vara en anledning till den inkonsekventa doseringen som observeras i rutinmässig praxis, där många äldre vuxna med nedsatt njurfunktion inleder behandling med escitalopram i en dos på 10 mg per dag. En sådan dos, jämfört med den lägre dosen på 5 mg per dag, kan vara förknippad med en högre frekvens av fall, frakturer, gastrointestinal blödning, arytmier, sjukhusinläggningar och dödlighet. Trots dessa farhågor saknas en utvärdering baserad på verkliga data.

Genom att använda ett nytt högflödesansats med Ontarios hälso- och sjukvårdsdatabaser identifierade forskarna en ökad risk för ogynnsamma utfall hos patienter med avancerad CKD (beräknad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) <45 mL/min/1,73 m² utan tidigare dialys eller njurtransplantation) som nyligen hade fått escitalopram utskrivet jämfört med en liknande kohort av icke-användare.

För att utveckla och validera dessa tidiga fynd planerar forskarna att genomföra en populationsbaserad retrospektiv kohortstudie bland äldre vuxna i Ontario, Kanada. Denna studie kommer att använda data för att undersöka 30-dagarsrisken för allvarliga biverkningar efter att ha påbörjat höga kontra låga doser av escitalopram hos äldre vuxna med nedsatt njurfunktion, med målet att förbättra säkrare föreskrivningspraxis.

Metoder

I denna populationsbaserade retrospektiva kohortstudie kommer berättigade deltagare att inkludera äldre vuxna (≥66 år) med eGFR <45 mL/min/1,73 m² (som inte får dialys eller har en historia av njurtransplantation) från Ontario (och möjligen Alberta) som fick ett nytt utskrivet recept för oral escitalopram (5 eller 10 mg/dag) med en tillgänglighetsperiod på ≥7 dagar. I Ontario kommer insamling att ske mellan den 1 januari 2008 och den 1 januari 2025. Baserat på den föreskrivna dagliga dosen kommer individer att delas in i två grupper: lågdos (5 mg/dag) och högdos (10 mg/dag). Propensity score-viktning kommer att användas för att säkerställa att båda grupperna är välbalanserade med avseende på en omfattande uppsättning mätta baslinjekaraktäristika. Det primära utfallet kommer att vara en 30-dagars sammansatt händelse av allorsakssjukhusinläggning, akutmottagningsbesök eller dödlighet.

Mål

Finns det en högre 30-dagarsrisk för ett sammansatt utfall av allorsakssjukhusinläggning, allorsaksakutmottagningsbesök eller allorsaksdödlighet bland äldre vuxna med nedsatt njurfunktion (en eGFR <45 mL/min per 1,73 m² men som inte får dialys eller har en historia av njurtransplantation) som påbörjar en hög dos (10 mg/dag) kontra en låg dos (5 mg/dag) escitalopram i öppenvårdsmiljö?

Modifierar kategorin av baslinje-eGFR risken för ett 30-dagars sammansatt utfall bland patienter som påbörjar en högre dos kontra en lägre dos av escitalopram i öppenvårdsmiljö? Kohorten kommer att utökas för att inkludera alla nivåer av baslinje-eGFR, och eGFR kommer att kategoriseras som ≥60, 45-59 och <45 mL/min per 1,73 m².

Studiedesign och miljö

Datakällor: Forskarna föreslår en populationsbaserad retrospektiv kohortstudie som använder länkade administrativa hälso- och sjukvårdsdata från Ontario, Kanada. Om Ontariokohorten är liten för att generera tillförlitliga uppskattningar kommer forskarna att öka urvalsstorleken genom att utföra samma analys med hjälp av Albertas hälso- och sjukvårdsadministrativa data.

Ontariodata kommer att hämtas från ICES (ices.on.ca). Det erbjuder säkra, krypterade data på individnivå för invånare i Ontario, alla med universell tillgång till sjukhus- och läkartjänster under ett statligt finansierat, enskild betalare-hälso- och sjukvårdssystem. Användningen av data i denna studie är auktoriserad enligt avsnitt 45 i Ontarios Personal Health Information Protection Act, som inte kräver granskning av en forskningsetisk nämnd. Studien kommer att använda Ontarios omfattande hälso- och sjukvårdsdatabaser, såsom Ontario Drug Benefit (ODB) för receptdata, Registered Persons Database (RPDB) för demografiska data och vitalstatus, Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) och National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) för sjukhusinläggningar och akutbesök, Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database för läkarräkningar, och Ontario Laboratories Information System (OLIS) för laboratoriedata, inklusive serumkreatinin, för att uppskatta njurfunktionen.

Om vi fortsätter med att genomföra studien i Alberta kommer Albertadata att nås genom Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Denna dataset slutar ~ 2021.

Forskarna registrerar offentligt studieprotokollet och dokumenterar studiebeskrivningen, designen och den statistiska analysen innan de utför utfallsanalyser. Resultaten av denna studie kommer att rapporteras i enlighet med RECORD-rapporteringsriktlinjer.

Studiepopulation

Forskarna kommer att inkludera alla äldre vuxna (≥66 år) med en eGFR <45 mL/min per 1,73 m² (som inte får dialys eller har en historia av njurtransplantation) som fick ett nytt utskrivet recept för oral escitalopram med en initial dos på 5 eller 10 mg/dag och en tillgänglighetsperiod på ≥7 dagar mellan 2008 och 2024. Utskrivningsdatumet för receptet kommer att fungera som indexdatum, och endast det första berättigade receptet kommer att inkluderas för att säkerställa en unik kohortinträde. Varje individ kan endast ingå i kohorten en gång. Patienter kommer att kategoriseras i "högdos"- och "lågdos"-SSRI-användare.

Baslinjekaraktäristika

Hälsojournaler, folkräkningsfiler, sjukhusjournaler, laboratoriedata och läkarräkningar kommer att tillhandahålla baslinjevariabler, inklusive demografiska egenskaper (såsom ålder, kön, landsbygd och grannskapsinkomstkvintil), komorbiditeter och läkemedelsanvändning. Baselinekomorbiditeter och hälso- och sjukvårdsutnyttjande kommer att bedömas med hjälp av 5-års- respektive 1-årsbakåtblickande perioder från indexdatumet. Baseline-läkemedelsanvändning kommer att bedömas inom 120 dagar före indexdatumet. Patienter måste ha en öppenvårdsmätning av serumkreatininnivå inom 365 dagar före kohortinträdet, vilket möjliggör uppskattning av eGFR med hjälp av 2021 CKD-EPI-ekvationen. Exklusionskriterier inkluderar slutstadie njursjukdom (på dialys eller ha fått en njurtransplantation).

Utfall

Det förutbestämda primära utfallet definieras som det 30-dagars sammansatta utfallet av allorsakssjukhusinläggning, akutmottagningsbesök eller dödlighet. Endast den första sjukhusinläggningen eller akutmottagningsbesöket under de första 30 dagarna räknas. Komponenterna i det primära sammansatta utfallet (allorsakssjukhusinläggning, allorsaksakutmottagningsbesök eller allorsaksdödlighet) är korrekt kodade i ICES-data. Observationsfönstret för studieutfall börjar på datumet för receptutfyllnad och varar i 30 dagar efter initiering. Bortfall för studieutfall förväntas vara <0,3 % eftersom observationsfönstret för utfall kommer att vara <90 dagar, och provinsiell emigration i denna åldersgrupp (det enda skälet för bortfall) är <0,5 % årligen. Deltagarnas observationstid kommer att censureras vid tidpunkten för den första förekomsten av det intressanta utfallet, döden (om det inte är det intressanta utfallet) eller 30 dagar efter indexdatumet, beroende på vilket som kommer först.

Sekundära utfall kommer att inkludera

1. Komponenter av det primära sammansatta utfallet: 30-dagars allorsakssjukhusinläggning, allorsaksakutmottagningsbesök och allorsaksdödlighet, var och en undersöks separat.
2. 30-dagars sammansatt utfall av ett sjukhusmöte (sjukhusinläggning eller akutmottagningsbesök) med delirium eller encefalopati (desorientering, tillfällig förändring av medvetande, andra och ospecificerade symptom och tecken som involverar kognitiv funktion) eller sjukhusmöte med mottagande av en akut datortomografi av huvudet.
3. 30-dagars sammansatt utfall av ett sjukhusmöte (sjukhusinläggning eller akutmottagningsbesök) med fraktur (höft, lårben, överarmsben, handled/underarm, bäcken och ryggrad), fall, hypotoni eller synkope
4. 30-dagars sjukhusmöte (sjukhusinläggning eller akutmottagningsbesök) med sammansatt utfall av förmaksflimmer/-fladder eller ventrikulär arytmi, eller annan arytmi (inklusive pacemakerinsättning, hjärtklappning, ospecificerad takykardi, atrioventrikulärt block, supraventrikulär takykardi, andra ledningsstörningar, implanterbar hjärtdefibrillator)

Statistisk analysplan

Kategoriska variabler kommer att sammanfattas som frekvenser och proportioner, medan kontinuerliga variabler kommer att sammanfattas som medelvärden med standardavvikelser (SD) eller medianer med interkvartilavstånd (IQR), beroende på lämplighet.

Baslinjekaraktäristika kommer att jämföras mellan grupperna, börja med högdosgruppen (10 mg/dag) och lågdosgruppen (5 mg/dag), med hjälp av standardiserade medelvärdesdifferenser (SMD). Ett absolut SMD större än 10 % kommer att anses vara en indikation på en meningsfull obalans.

Balansering av jämförelsegrupp: Forskarna kommer att använda invers sannolikhet för behandlingsviktning (IPTW) på propensity score för att balansera baslinjekaraktäristika mellan högdosgruppen (10 mg/dag) och lågdosgruppen (5 mg/dag), inklusive kända prediktorer för escitalopramanvändning. Propensity scores kommer att genereras med hjälp av en multivariabel logistisk regressionsmodell med alla baslinjekaraktäristika. Den genomsnittliga behandlingseffekten i de behandlade (ATT) vikterna kommer att användas, där patienter i lågdosgruppen kommer att tilldelas vikter beräknade som (propensity score / [1 - propensity score]), och patienter i högdosgruppen kommer att få en vikt på 1. Denna metod kommer att producera en viktad pseudourval av patienter i referensgruppen, dvs. lågdos escitalopram (5 mg/dag), med en liknande fördelning av mätta baslinjekaraktäristika som högdos escitalopramgruppen (10 mg/dag). Baslinjekaraktäristika kommer att jämföras mellan grupper med hjälp av standardiserade differenser i både oviktade och viktade urval.

Regressionsanalys: För att utvärdera det primära utfallet sammansatt mått av allorsakssjukhusinläggning, allorsaksakutmottagningsbesök eller allorsaksdödlighet kommer forskarna att tillämpa en modifierad Poisson-regressionsanalys för att uppskatta riskkvoten (95 % CI) och binomial regression för att uppskatta riskdifferensen (95 % CI) med hjälp av den viktade kohorten, med lågdos escitalopramgruppen (5 mg/dag) som referens.

Sekundära analyser: Forskarna kommer att utföra oberoende testning för alla sekundära utfall utan justering för multipla jämförelser. Varje test kommer att utföras och rapporteras oberoende.

I enlighet med bästa praxis kommer det primära utfallet att presenteras med sitt P-värde, och forskarna kommer att rapportera alla sekundära utfall med punktskattningar med 95 % konfidensintervall.

Ytterligare analyser

Forskarna planerar att genomföra fem ytterligare analyser.

1. Effektmåttmodifiering (EMM): För EMM kommer forskarna att utöka kohorten till alla eGFR-nivåer och kategorisera dem i tre grupper: eGFR ≥60, 45-<60 och <45 mL/min/1,73 m². Baslinjekaraktäristika mellan högdos- (10 mg/dag) och lågdos- (5 mg/dag) escitalopramgrupper kommer att bedömas med hjälp av standardiserade differenser för alla njurfunktionskategorier kombinerade och sedan inom var och en av de tre eGFR-kategorierna (≥60, 45-<60 och <45 mL/min/1,73 m²).

   För att balansera baslinjekaraktäristika mellan högdos- och lågdos-escitalopramgrupper kommer forskarna att tillämpa IPTW-metoden (beskriven ovan), baserat på propensity scores för alla eGFR-kategorier kombinerade och inom var och en av de tre eGFR-kategorierna.

   EMM kommer att bedömas på både den additiva och multiplikativa skalan.

   • För additiv interaktion kommer forskarna att använda binomial regression med en identitetslänk för att uppskatta riskdifferenser, inklusive en interaktionsterm mellan lågdos- och högdos-escitalopramgrupper och eGFR-strata.
   • För multiplikativ interaktion kommer forskarna att använda modifierad Poisson-regressionsanalys för att uppskatta riskkvoter, inklusive en interaktionsterm mellan lågdos- och högdos-escitalopramgrupper och eGFR-strata.
2. Den högflödesberäkningsanalys där forskarna utförde 700+ populationsbaserade, ny-användarkohortstudier, var och en jämförde 74 akuta (30-dagars) utfall över strata av njurfunktion (PMID: 38186562) föreslog att escitalopramanvändning kontra ingen användning orsakar skada hos patienter med nedsatt njurfunktion. Den högflödesberäkningsanalysen använde Ontariodata från 1 januari 2008 till 1 mars 2020. En undergruppsanalys kommer att utföras för den primära analysen som begränsar kohorten till före 1 mars 2020 (överlapp med högflödesberäkningsperioden) och efter 1 mars 2020 (ingen överlappning).
3. Beräkna hazardkvoten för alla utfall inom 30 dagar, som illustrerar effekten av interventionen på varje utfall över tid. Forskarna förväntar sig att hazardkvoter ska vara liknande riskkvoter.
4. Utför E-värdeanalyser för att bestämma den minsta associationsstyrka en omättad förväxlande faktor skulle behöva med både det utskrivna läkemedlet och det intressanta utfallet för att eliminera den observerade associationen.
5. Forskarna kommer att jämföra risken för det primära utfallet mellan en grupp av nya användare av 10 mg/dag escitalopram kontra en grupp av äldre vuxna utan escitalopramanvändning (icke-användare). Samma kommer också att göras med en grupp av nya användare av 5 mg/dag escitalopram kontra en grupp av äldre vuxna utan escitalopramanvändning (icke-användare). Forskarna kommer att använda samma baslinjekaraktäristika och använda de statistiska analysmetoder som användes i den primära analysen.

Kombinera utfallsresultat från Ontario och Alberta

*Denna metod kommer endast att användas om vi fortsätter med att analysera Albertadata.

Integritetsskyddande metoder:

I Kanada kan forskarna inte koppla samman patientdata på individnivå från olika provinser på grund av integritetsbekymmer. Emellertid kommer forskarna att kombinera resultat från båda provinserna (Ontario och Alberta) med hjälp av en integritetsskyddande metod, för att upprätthålla dataintegritet och efterlevnad av regelverket. Den föreslagna metoden kräver endast en enda överföring av sammanfattningsnivåutdata från varje provins till forskningsteamet (kommer att anpassas från teknikerna hos Shu et al. 2025).