Escitalopram e il rischio di eventi avversi gravi

Contesto Molti adulti anziani soffrono di disturbi della salute mentale, come depressione e ansia, associati a una bassa funzionalità renale. L'escitalopram, un inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina, è un antidepressivo comunemente prescritto agli adulti anziani per il trattamento della depressione e dell'ansia, ma l'invecchiamento e la bassa funzionalità renale possono portare a livelli plasmatici aumentati e a un rischio più elevato di eventi avversi. Negli strumenti di riferimento per la prescrizione, nei monografie dei prodotti e in altre fonti standard, sono state rilevate discrepanze nelle regolazioni della dose iniziale per i pazienti con bassa funzionalità renale. Questo potrebbe essere uno dei motivi delle discrepanze di dosaggio osservate nella pratica clinica, dove molti adulti anziani con bassa funzionalità renale iniziano l'escitalopram con una dose di 10 mg al giorno. Rispetto alla dose più bassa di 5 mg al giorno, tale dose potrebbe essere associata a un tasso più elevato di cadute, fratture, sanguinamenti gastrointestinali, aritmie, ospedalizzazioni e mortalità. Nonostante queste preoccupazioni, manca una valutazione nel mondo reale.

Utilizzando un nuovo approccio ad alto rendimento basato sui database sanitari dell'Ontario, i ricercatori hanno identificato un rischio aumentato di esiti avversi nei pazienti con malattia renale cronica avanzata (filtrazione glomerulare stimata (eGFR) <45 mL/min/1.73 m², senza anamnesi di dialisi o trapianto renale) a cui è stato prescritto di recente escitalopram, rispetto a una coorte simile di non utilizzatori.

Per progredire e validare questi primi risultati, i ricercatori intendono condurre uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione tra gli adulti anziani dell'Ontario, Canada. Questo studio utilizzerà i dati per indagare il rischio a 30 giorni di eventi avversi gravi dopo l'inizio di dosi elevate rispetto a basse di escitalopram negli adulti anziani con bassa funzionalità renale, con l'obiettivo di migliorare le pratiche di prescrizione più sicure.

Metodi

In questo studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione, i partecipanti idonei includeranno adulti anziani (≥66 anni) con eGFR <45 mL/min/1.73 m² (non in dialisi o con anamnesi di trapianto renale) dell'Ontario (e possibilmente dell'Alberta) a cui è stata dispensata una nuova prescrizione ambulatoriale per escitalopram orale (5 o 10 mg/giorno) con una fornitura di ≥7 giorni. In Ontario, il reclutamento avverrà tra il 1° gennaio 2008 e il 1° gennaio 2025. In base alla dose giornaliera prescritta, gli individui saranno suddivisi in due gruppi: dose bassa (5 mg/giorno) e dose alta (10 mg/giorno). Verrà utilizzata la ponderazione del punteggio di propensione per garantire che entrambi i gruppi siano ben bilanciati su un insieme completo di caratteristiche basali misurate. L'esito primario sarà un composito a 30 giorni di ospedalizzazione per tutte le cause, visita al pronto soccorso o mortalità.

Obiettivi

Esiste un rischio maggiore a 30 giorni di un esito composito di ospedalizzazione per tutte le cause, visita al pronto soccorso per tutte le cause o mortalità per tutte le cause tra gli adulti anziani con bassa funzionalità renale (eGFR <45 mL/min per 1.73 m², ma non in dialisi o con anamnesi di trapianto renale) che iniziano una dose alta (10 mg/giorno) rispetto a una dose bassa (5 mg/giorno) di escitalopram in ambito ambulatoriale?

La categoria dell'eGFR basale modifica il rischio di un esito composito a 30 giorni, tra i pazienti che iniziano una dose più alta rispetto a una dose più bassa di escitalopram in ambito ambulatoriale? La coorte sarà ampliata per includere tutti i livelli di eGFR basale, e l'eGFR sarà categorizzato come ≥60, 45-59 e <45 mL/min per 1.73 m².

Disegno dello studio e contesto

Fonti dei dati: I ricercatori propongono uno studio di coorte retrospettivo basato sulla popolazione utilizzando dati sanitari amministrativi collegati dell'Ontario, Canada. Se la coorte dell'Ontario è troppo piccola per generare stime affidabili, i ricercatori aumenteranno la dimensione del campione eseguendo la stessa analisi utilizzando i dati amministrativi sanitari dell'Alberta.

I dati dell'Ontario saranno ottenuti da ICES (ices.on.ca). Offre dati individuali sicuri e crittografati per i residenti dell'Ontario, tutti con accesso universale ai servizi ospedalieri e medici in un sistema sanitario a pagatore unico finanziato dal governo. L'uso dei dati in questo studio è autorizzato ai sensi dell'articolo 45 della legge sulla protezione delle informazioni personali sulla salute dell'Ontario, che non richiede la revisione da parte di un comitato etico per la ricerca. Lo studio utilizzerà i database sanitari completi dell'Ontario, come l'Ontario Drug Benefit (ODB) per i dati sulle prescrizioni, il Registered Persons Database (RPDB) per i dati demografici e lo stato vitale, il Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) e il National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) per le ospedalizzazioni e le visite di emergenza, il database Ontario Health Insurance Plan (OHIP) per le richieste di rimborso dei medici, e l'Ontario Laboratories Information System (OLIS) per i dati di laboratorio, inclusa la creatinina sierica, per stimare la funzionalità renale.

Se procederemo con la conduzione dello studio in Alberta, i dati dell'Alberta saranno accessibili tramite l'Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Questo dataset termina circa nel 2021.

I ricercatori stanno registrando pubblicamente il protocollo dello studio e documentando la descrizione, il disegno e l'analisi statistica prima di condurre le analisi degli esiti. I risultati di questo studio saranno riportati aderendo alle linee guida di segnalazione RECORD.

Popolazione dello studio

I ricercatori includeranno tutti gli adulti anziani (≥66 anni) con eGFR <45 mL/min per 1.73 m² (non in dialisi o con anamnesi di trapianto renale) che hanno ricevuto una nuova prescrizione ambulatoriale per escitalopram orale con una dose iniziale di 5 o 10 mg/giorno e una fornitura di ≥7 giorni tra il 2008 e il 2024. La data di dispensazione della prescrizione servirà come data indice, e verrà inclusa solo la prima prescrizione idonea per garantire un ingresso unico nella coorte. Ogni individuo può entrare nella coorte solo una volta. I pazienti saranno categorizzati in utilizzatori di SSRI a "dose alta" e "dose bassa".

Caratteristiche basali

Le cartelle cliniche, i file del censimento, le cartelle ospedaliere, i dati di laboratorio e le richieste di rimborso dei medici forniranno le variabili basali, incluse le caratteristiche demografiche (come età, sesso, ruralità e quintile di reddito del quartiere), comorbidità e uso di farmaci. Le comorbidità basali e l'utilizzo dei servizi sanitari saranno valutati utilizzando periodi di look-back rispettivamente di 5 anni e 1 anno dalla data indice. L'uso di farmaci basale sarà valutato entro 120 giorni prima della data indice. È richiesto che i pazienti abbiano un livello di creatinina sierica ambulatoriale misurato entro 365 giorni prima dell'ingresso nella coorte, permettendo la stima dell'eGFR utilizzando l'equazione CKD-EPI 2021. I criteri di esclusione includono la malattia renale allo stadio terminale (in dialisi o che ha ricevuto un trapianto di rene).

Esiti

L'esito primario prestabilito è definito come l'esito composito a 30 giorni di ospedalizzazione per tutte le cause, visita al pronto soccorso o mortalità. Viene conteggiata solo la prima ospedalizzazione o visita al pronto soccorso nei primi 30 giorni. Le componenti dell'esito composito primario (ospedalizzazione per tutte le cause, visite al pronto soccorso per tutte le cause o mortalità per tutte le cause) sono accuratamente codificate nei dati ICES. La finestra di osservazione per gli esiti dello studio inizierà alla data di ritiro della prescrizione e durerà 30 giorni dopo l'inizio. La perdita al follow-up per gli esiti dello studio è prevista essere <0,3% poiché la finestra di osservazione per gli esiti sarà <90 giorni, e l'emigrazione provinciale in questa fascia di età (l'unica ragione per la perdita al follow-up) è <0,5% annualmente. Il tempo di osservazione del partecipante sarà censurato al momento del primo verificarsi dell'esito di interesse, morte (se non è l'esito di interesse) o 30 giorni dopo la data indice, a seconda di quale si verifichi per primo.

Gli esiti secondari includeranno

1. Componenti dell'esito composito primario: ospedalizzazione per tutte le cause a 30 giorni, visita al pronto soccorso per tutte le cause a 30 giorni e mortalità per tutte le cause a 30 giorni, ciascuna esaminata separatamente.
2. Esito composito a 30 giorni di un incontro ospedaliero (ricovero ospedaliero o visita al pronto soccorso) con delirium o encefalopatia (disorientamento, alterazione transitoria della consapevolezza, altri sintomi e segni non specificati riguardanti la funzione cognitiva) o incontro ospedaliero con ricezione di una tomografia computerizzata urgente della testa.
3. Esito composito a 30 giorni di un incontro ospedaliero (ricovero ospedaliero o visita al pronto soccorso) con frattura (anca, femore, omero, polso/avambraccio, bacino e colonna vertebrale), cadute, ipotensione o sincope.
4. Incontro ospedaliero a 30 giorni (ricovero ospedaliero o visita al pronto soccorso) con esito composito di fibrillazione/flutter atriale o aritmia ventricolare, o altra aritmia (incluso inserimento di pacemaker, palpitazioni, tachicardia non specificata, blocco atrioventricolare, tachicardia sopraventricolare, altri disturbi della conduzione, defibrillatore cardiaco impiantabile).

Piano di analisi statistica

Le variabili categoriche saranno riassunte come frequenze e proporzioni, mentre le variabili continue saranno riassunte come medie con deviazioni standard (SD) o mediane con intervalli interquartili (IQR), a seconda dei casi.

Le caratteristiche basali saranno confrontate tra i gruppi, iniziando con i gruppi a dose alta (10 mg/giorno) e a dose bassa (5 mg/giorno), utilizzando le differenze medie standardizzate (SMD). Una SMD assoluta maggiore del 10% sarà considerata indicativa di uno squilibrio significativo.

Bilanciamento del gruppo di confronto: I ricercatori utilizzeranno la ponderazione della probabilità inversa del trattamento (IPTW) sul punteggio di propensione per bilanciare le caratteristiche basali tra i gruppi a dose alta (10 mg/giorno) e a dose bassa (5 mg/giorno), inclusi i predittori noti dell'uso di escitalopram. I punteggi di propensione saranno generati utilizzando un modello di regressione logistica multivariabile con tutte le caratteristiche basali. Verranno utilizzati i pesi dell'effetto medio del trattamento nei trattati (ATT), dove ai pazienti nel gruppo a dose bassa saranno assegnati pesi calcolati come (punteggio di propensione / [1 - punteggio di propensione]), e i pazienti nel gruppo a dose alta riceveranno un peso di 1. Questo metodo produrrà un pseudo-campione ponderato di pazienti nel gruppo di riferimento, cioè escitalopram a dose bassa (5 mg/giorno), con una distribuzione simile delle caratteristiche basali misurate come il gruppo escitalopram a dose alta (10 mg/giorno). Le caratteristiche basali saranno confrontate tra i gruppi utilizzando le differenze standardizzate sia nei campioni non ponderati che ponderati.

Analisi di regressione: Per valutare la misura composita dell'esito primario di ospedalizzazione per tutte le cause, visita al pronto soccorso per tutte le cause o mortalità per tutte le cause, i ricercatori applicheranno un'analisi di regressione di Poisson modificata per stimare il rapporto di rischio (IC 95%) e una regressione binomiale per stimare la differenza di rischio (IC 95%) utilizzando la coorte ponderata, con il gruppo escitalopram a dose bassa (5 mg/giorno) come riferimento.

Analisi secondarie: I ricercatori condurranno test indipendenti per tutti gli esiti secondari senza aggiustare per confronti multipli. Ogni test sarà eseguito e riportato indipendentemente.

In linea con le migliori pratiche, l'esito primario sarà presentato con il suo valore P, e i ricercatori riporteranno tutti gli esiti secondari utilizzando stime puntuali con intervalli di confidenza al 95%.

Analisi aggiuntive

I ricercatori intendono condurre cinque analisi aggiuntive.

1. Modificazione della misura dell'effetto (EMM): Per l'EMM, i ricercatori amplieranno la coorte a tutti i livelli di eGFR e li categorizzeranno in tre gruppi: eGFR ≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1.73 m². Le caratteristiche basali tra i gruppi escitalopram a dose alta (10 mg/giorno) e a dose bassa (5 mg/giorno) saranno valutate utilizzando le differenze standardizzate per tutte le categorie di funzione renale combinate e poi all'interno di ciascuna delle tre categorie di eGFR (≥60, 45-<60 e <45 mL/min/1.73 m²).

   Per bilanciare le caratteristiche basali tra i gruppi escitalopram a dose alta e a dose bassa, i ricercatori applicheranno il metodo IPTW (descritto sopra), basato sui punteggi di propensione per tutte le categorie di eGFR combinate e all'interno di ciascuna delle tre categorie di eGFR.

   L'EMM sarà valutata sia sulla scala additiva che moltiplicativa.

   • Per l'interazione additiva, i ricercatori utilizzeranno una regressione binomiale con un collegamento identità per stimare le differenze di rischio, includendo un termine di interazione tra i gruppi escitalopram a dose bassa e alta e gli strati di eGFR.
   • Per l'interazione moltiplicativa, i ricercatori utilizzeranno un'analisi di regressione di Poisson modificata per stimare i rapporti di rischio, includendo un termine di interazione tra i gruppi escitalopram a dose bassa e alta e gli strati di eGFR.

2. L'analisi di calcolo ad alto rendimento in cui i ricercatori hanno eseguito oltre 700 studi di coorte basati sulla popolazione, di nuovi utilizzatori, ciascuno confrontando 74 esiti acuti (30 giorni) attraverso strati di funzione renale (PMID: 38186562) suggerisce che l'uso di escitalopram rispetto al non uso causi danni nei pazienti con bassa funzionalità renale. L'analisi di calcolo ad alto rendimento ha utilizzato i dati dell'Ontario dal 1° gennaio 2008 al 1° marzo 2020. Verrà eseguita un'analisi di sottogruppo per l'analisi primaria limitando la coorte a prima del 1° marzo 2020 (sovrapposizione con il periodo di calcolo ad alto rendimento) e dopo il 1° marzo 2020 (nessuna sovrapposizione).

3. Calcolare il rapporto di rischio per tutti gli esiti entro 30 giorni, illustrando l'effetto dell'intervento su ciascun esito nel tempo. I ricercatori si aspettano che i rapporti di rischio siano simili ai rapporti di rischio.

4. Eseguire analisi E-value per determinare la forza minima di associazione che un confonditore non misurato dovrebbe avere sia con il farmaco prescritto che con l'esito di interesse per eliminare l'associazione osservata.

5. I ricercatori confronteranno il rischio dell'esito primario tra un gruppo di nuovi utilizzatori di 10 mg/giorno di escitalopram e un gruppo di adulti anziani senza uso di escitalopram (non utilizzatori). Lo stesso sarà fatto anche con un gruppo di nuovi utilizzatori di 5 mg/giorno di escitalopram e un gruppo di adulti anziani senza uso di escitalopram (non utilizzatori). I ricercatori utilizzeranno le stesse caratteristiche basali e impiegheranno i metodi di analisi statistica utilizzati nell'analisi primaria.

Combinazione dei risultati degli esiti dall'Ontario e dall'Alberta

*Questo approccio sarà utilizzato solo se procederemo con l'analisi dei dati dell'Alberta.

Metodi che preservano la privacy:

In Canada, i ricercatori non possono collegare dati paziente a livello individuale da diverse province a causa di preoccupazioni sulla privacy. Tuttavia, i ricercatori combineranno i risultati da entrambe le province (Ontario e Alberta) utilizzando un metodo che preserva la privacy, per mantenere la riservatezza dei dati e la conformità normativa. Il metodo proposto richiede solo un singolo trasferimento di output a livello di riepilogo da ciascuna provincia al team di ricerca (sarà adattato dalle tecniche di Shu et al. 2025).