Escitalopram en het risico op ernstige bijwerkingen

Achtergrond Veel oudere volwassenen ervaren psychische stoornissen, zoals depressie en angst, naast een verminderde nierfunctie. Escitalopram, een selectieve serotonine-heropnameremmer, is een veel voorgeschreven antidepressivum voor oudere volwassenen voor de behandeling van depressie en angst, maar veroudering en een verminderde nierfunctie kunnen leiden tot verhoogde plasmaspiegels en een hoger risico op bijwerkingen. Inconsistenties in startdosisaanpassingen voor patiënten met een verminderde nierfunctie zijn opgemerkt in voorschrijfreferenties, productmonografieën en andere standaardbronnen. Dit kan een van de redenen zijn voor de inconsistente dosering die wordt waargenomen in de dagelijkse praktijk, waar veel oudere volwassenen met een verminderde nierfunctie starten met escitalopram in een dosering van 10 mg per dag. Zo'n dosering, vergeleken met de lagere dosering van 5 mg per dag, kan geassocieerd zijn met een hoger percentage valincidenten, fracturen, gastro-intestinale bloedingen, aritmieën, ziekenhuisopnames en sterfte. Ondanks deze zorgen ontbreekt een real-world evaluatie.

Met behulp van een nieuwe high-throughput benadering met gezondheidsdatabases in Ontario, identificeerden de onderzoekers een verhoogd risico op nadelige uitkomsten bij patiënten met gevorderde chronische nierziekte (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) <45 mL/min/1.73 m² zonder voorgeschiedenis van dialyse of niertransplantatie) die nieuw escitalopram kregen voorgeschreven, vergeleken met een vergelijkbare cohort van niet-gebruikers.

Om deze vroege bevindingen te bevorderen en te valideren, zijn de onderzoekers van plan een populatiegebaseerde retrospectieve cohortstudie uit te voeren onder oudere volwassenen in Ontario, Canada. Deze studie zal gegevens gebruiken om het 30-dagen risico op ernstige bijwerkingen na het starten van hoge versus lage doses escitalopram bij oudere volwassenen met een verminderde nierfunctie te onderzoeken, met als doel veiliger voorschrijfpraktijken te bevorderen.

Methoden

In deze populatiegebaseerde retrospectieve cohortstudie zullen in aanmerking komende deelnemers oudere volwassenen (≥66 jaar) met eGFR <45 mL/min/1.73 m² (geen dialyse ondergaand of met een voorgeschiedenis van niertransplantatie) uit Ontario (en mogelijk Alberta) omvatten die een nieuw poliklinisch recept kregen voor oraal escitalopram (5 of 10 mg/dag) met een dagvoorraad van ≥7 dagen. In Ontario vindt opname plaats tussen 1 januari 2008 en 1 januari 2025. Op basis van de voorgeschreven dagelijkse dosis worden individuen verdeeld in twee groepen: lage dosis (5 mg/dag) en hoge dosis (10 mg/dag). Propensiteitsscoreweging zal worden gebruikt om ervoor te zorgen dat beide groepen goed gebalanceerd zijn op een uitgebreide set gemeten basiskenmerken. De primaire uitkomst zal een 30-dagen samengestelde uitkomst zijn van ziekenhuisopname om welke reden dan ook, spoedeisende hulpbezoek of sterfte.

Doelstellingen

Is er een hoger 30-dagen risico op een samengestelde uitkomst van ziekenhuisopname om welke reden dan ook, spoedeisende hulpbezoek om welke reden dan ook, of sterfte om welke reden dan ook onder oudere volwassenen met een verminderde nierfunctie (een eGFR <45 mL/min per 1.73 m² maar geen dialyse ondergaand of met een voorgeschiedenis van niertransplantatie) die starten met een hoge dosis (10 mg/dag) versus een lage dosis (5 mg/dag) escitalopram in de poliklinische setting?

Beïnvloedt de categorie van baseline eGFR het risico op een 30-dagen samengestelde uitkomst, onder patiënten die starten met een hogere dosis versus een lagere dosis escitalopram in de poliklinische setting? Het cohort zal worden uitgebreid om alle niveaus van baseline eGFR te omvatten, en eGFR zal worden gecategoriseerd als ≥60, 45-59, en <45 mL/min per 1.73 m².

Studieontwerp en Setting

Databronnen: De onderzoekers stellen een populatiegebaseerde retrospectieve cohortstudie voor met behulp van gekoppelde administratieve gezondheidsgegevens uit Ontario, Canada. Als het Ontario-cohort te klein is om betrouwbare schattingen te genereren, zullen de onderzoekers de steekproefomvang vergroten door dezelfde analyse uit te voeren met behulp van Alberta gezondheidsadministratieve gegevens.

Ontario-gegevens worden verkregen van ICES (ices.on.ca). Het biedt veilige, versleutelde gegevens op individueel niveau voor inwoners van Ontario, allen met universele toegang tot ziekenhuis- en artsendiensten onder een door de overheid gefinancierd, single-payer gezondheidszorgsysteem. Het gebruik van gegevens in deze studie is geautoriseerd onder sectie 45 van Ontario's Personal Health Information Protection Act, wat geen beoordeling door een onderzoeksethiekcommissie vereist. De studie zal gebruikmaken van Ontario's uitgebreide gezondheidsdatabases, zoals de Ontario Drug Benefit (ODB) voor receptgegevens, de Registered Persons Database (RPDB) voor demografie en vitale status, Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) en National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) voor ziekenhuisopnames en spoedeisende hulpbezoeken, Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database voor artsenvergoedingen, en Ontario Laboratories Information System (OLIS) voor laboratoriumgegevens, inclusief serumcreatinine, om de nierfunctie te schatten.

Als we doorgaan met het uitvoeren van de studie in Alberta, worden de Alberta-gegevens toegankelijk gemaakt via het Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Deze dataset eindigt rond 2021.

De onderzoekers registreren het studieprotocol openbaar en documenteren de studieomschrijving, het ontwerp en de statistische analyse voordat uitkomstanalyses worden uitgevoerd. De resultaten van deze studie zullen worden gerapporteerd volgens de RECORD rapportage richtlijnen.

Studiepopulatie

De onderzoekers zullen alle oudere volwassenen (≥66 jaar) met een eGFR <45 mL/min per 1.73 m² (geen dialyse ondergaand of met een voorgeschiedenis van niertransplantatie) includeren die een nieuw poliklinisch recept kregen voor oraal escitalopram met een startdosis van 5 of 10 mg/dag en een dagvoorraad van ≥7 dagen tussen 2008 en 2024. De afleverdatum van het recept zal dienen als de indexdatum, en alleen het eerste in aanmerking komende recept zal worden geïncludeerd om unieke cohorttoetreding te waarborgen. Elk individu kan slechts één keer het cohort betreden. Patiënten worden gecategoriseerd in "hoge dosis" en "lage dosis" SSRI-gebruikers.

Basiskenmerken

Gezondheidsdossiers, volkstellingsbestanden, ziekenhuisdossiers, laboratoriumgegevens en artsenclaims zullen basisvariabelen leveren, waaronder demografische kenmerken (zoals leeftijd, geslacht, ruraliteit en buurtinkomenkwintiel), comorbiditeiten en medicatiegebruik. Baseline comorbiditeiten en gezondheidszorggebruik worden respectievelijk beoordeeld met behulp van terugkijkperioden van 5 jaar en 1 jaar vanaf de indexdatum. Baseline medicatiegebruik wordt beoordeeld binnen 120 dagen voorafgaand aan de indexdatum. Patiënten moeten een poliklinische serumcreatininewaarde hebben gemeten binnen 365 dagen voorafgaand aan cohorttoetreding, wat de schatting van eGFR mogelijk maakt met behulp van de 2021 CKD-EPI-vergelijking. Uitsluitingscriteria omvatten eindstadium nierziekte (dialyse ondergaand of een niertransplantatie hebben ondergaan).

Uitkomsten

De vooraf gespecificeerde primaire uitkomst is gedefinieerd als de 30-dagen samengestelde uitkomst van ziekenhuisopname om welke reden dan ook, spoedeisende hulpbezoek of sterfte. Alleen de eerste ziekenhuisopname of spoedeisende hulpbezoek in de eerste 30 dagen wordt geteld. De componenten van de primaire samengestelde uitkomst (ziekenhuisopname om welke reden dan ook, spoedeisende hulpbezoeken om welke reden dan ook, of sterfte om welke reden dan ook) zijn nauwkeurig gecodeerd in ICES-gegevens. Het observatievenster voor studie-uitkomsten begint op de datum van receptvervulling en duurt 30 dagen na initiatie. Verlies aan follow-up voor studie-uitkomsten wordt verwacht <0,3% te zijn omdat het observatievenster voor uitkomsten <90 dagen zal zijn, en provinciale emigratie in deze leeftijdsgroep (de enige reden voor verlies aan follow-up) is <0,5% per jaar. De observatietijd van deelnemers wordt gecensureerd op het moment van de eerste gebeurtenis van de uitkomst van interesse, overlijden (indien niet de uitkomst van interesse), of 30 dagen na de indexdatum, wat het eerst komt.

Secundaire uitkomsten zullen omvatten

1. Componenten van de primaire samengestelde uitkomst: 30-dagen ziekenhuisopname om welke reden dan ook, spoedeisende hulpbezoek om welke reden dan ook, en sterfte om welke reden dan ook, elk afzonderlijk onderzocht.
2. 30-dagen samengestelde uitkomst van een ziekenhuisbezoek (ziekenhuisopname of spoedeisende hulpbezoek) met delirium of encefalopathie (desoriëntatie, tijdelijke verandering van bewustzijn, andere en niet-gespecificeerde symptomen en tekenen met betrekking tot cognitieve functie) of ziekenhuisbezoek met ontvangst van een spoed computertomografie scan van het hoofd.
3. 30-dagen samengestelde uitkomst van een ziekenhuisbezoek (ziekenhuisopname of spoedeisende hulpbezoek) met fractuur (heup, femur, humerus, pols/onderarm, bekken, en wervelkolom), valincidenten, hypotensie, of syncope
4. 30-dagen ziekenhuisbezoek (ziekenhuisopname of spoedeisende hulpbezoek) met samengestelde uitkomst van atriumfibrilleren/-flutter of ventriculaire aritmie, of andere aritmie (inclusief pacemakerimplantatie, hartkloppingen, niet-gespecificeerde tachycardie, atrioventriculair blok, supraventriculaire tachycardie, andere geleidingsstoornissen, implanteerbare cardioverter-defibrillator)

Statistisch analyseplan

Categorische variabelen worden samengevat als frequenties en proporties, terwijl continue variabelen worden samengevat als gemiddelden met standaarddeviaties (SD) of medianen met interkwartielbereiken (IQR), waar passend.

Basiskenmerken worden vergeleken tussen de groepen, beginnend met de hoge-dosis (10 mg/dag) en de lage-dosis (5 mg/dag) groepen, met behulp van gestandaardiseerde gemiddelde verschillen (SMD's). Een absolute SMD groter dan 10% wordt beschouwd als indicatief voor een betekenisvolle disbalans.

Balanceren van vergelijkingsgroep: De onderzoekers zullen inverse probability of treatment weighting (IPTW) op de propensiteitsscore gebruiken om basiskenmerken te balanceren tussen de hoge-dosis (10 mg/dag) en lage-dosis (5 mg/dag) groepen, inclusief bekende voorspellers van escitalopramgebruik. Propensiteitsscores worden gegenereerd met behulp van een multivariabele logistische regressiemodel met alle basiskenmerken. De average treatment effect in the treated (ATT) gewichten worden gebruikt, waarbij patiënten in de lage-dosisgroep gewichten krijgen toegewezen berekend als (propensiteitsscore / [1 - propensiteitsscore]), en patiënten in de hoge-dosisgroep een gewicht van 1 krijgen. Deze methode produceert een gewogen pseudo-steekproef van patiënten in de referentiegroep, d.w.z. lage-dosis escitalopram (5 mg/dag), met een vergelijkbare verdeling van gemeten basiskenmerken als de hoge-dosis escitalopram (10 mg/dag) groep. Basiskenmerken worden vergeleken tussen groepen met behulp van gestandaardiseerde verschillen in zowel ongeweighte als gewogen steekproeven.

Regressieanalyse: Om de primaire uitkomst samengestelde maat van ziekenhuisopname om welke reden dan ook, spoedeisende hulpbezoek om welke reden dan ook, of sterfte om welke reden dan ook te evalueren, zullen de onderzoekers een aangepaste Poisson-regressieanalyse toepassen om de risicoratio (95% BI) te schatten en binomiale regressie om het risicoverschil (95% BI) te schatten met behulp van het gewogen cohort, met de lage-dosis escitalopram (5 mg/dag) groep als referentie.

Secundaire analyses: De onderzoekers zullen onafhankelijke testen uitvoeren voor alle secundaire uitkomsten zonder correctie voor meervoudige vergelijkingen. Elke test wordt onafhankelijk uitgevoerd en gerapporteerd.

In lijn met best practices wordt de primaire uitkomst gepresenteerd met zijn P-waarde, en de onderzoekers rapporteren alle secundaire uitkomsten met puntschattingen en 95% betrouwbaarheidsintervallen.

Aanvullende analyses

De onderzoekers zijn van plan vijf aanvullende analyses uit te voeren.

1. Effectmaatmodificatie (EMM): Voor EMM zullen de onderzoekers het cohort uitbreiden naar alle eGFR-niveaus en ze categoriseren in drie groepen: eGFR ≥60, 45-<60, en <45 mL/min/1.73 m². Basiskenmerken tussen hoge-dosis (10 mg/dag) en lage-dosis (5 mg/dag) escitalopramgroepen worden beoordeeld met behulp van gestandaardiseerde verschillen voor alle nierfunctiecategorieën gecombineerd en vervolgens binnen elk van de drie eGFR-categorieën (≥60, 45-<60, en <45 mL/min/1.73 m²).

   Om basiskenmerken te balanceren tussen hoge-dosis en lage-dosis escitalopramgroepen, zullen de onderzoekers de IPTW-methode (beschreven hierboven) toepassen, gebaseerd op propensiteitsscores voor alle eGFR-categorieën gecombineerd en binnen elk van de drie eGFR-categorieën.

   EMM wordt beoordeeld op zowel de additieve als multiplicatieve schaal.

   • Voor additieve interactie zullen de onderzoekers binomiale regressie met een identiteitslink gebruiken om risicoverschillen te schatten, inclusief een interactieterm tussen lage-dosis en hoge-dosis escitalopramgroepen en eGFR-strata.
   • Voor multiplicatieve interactie zullen de onderzoekers aangepaste Poisson-regressieanalyse gebruiken om risicoratio's te schatten, inclusief een interactieterm tussen lage-dosis en hoge-dosis escitalopramgroepen en eGFR-strata.
2. De high-throughput computing analyse waarin de onderzoekers 700+ populatiegebaseerde, nieuwe-gebruiker cohortstudies uitvoerden, elk vergelijkend 74 acute (30-dagen) uitkomsten over strata van nierfunctie (PMID: 38186562) suggereerde dat escitalopramgebruik versus geen gebruik schade veroorzaakt bij patiënten met een verminderde nierfunctie. De high-throughput computing analyse gebruikte Ontario-gegevens van 1 januari 2008 tot 1 maart 2020. Een subgroepanalyse zal worden uitgevoerd voor de primaire analyse waarbij het cohort wordt beperkt tot voor 1 maart 2020 (overlap met high-throughput computing periode) en na 1 maart 2020 (geen overlap).
3. Bereken de hazard ratio voor alle uitkomsten binnen 30 dagen, illustrerend het effect van de interventie op elke uitkomst over tijd. De onderzoekers verwachten dat hazard ratio's vergelijkbaar zijn met risicoratio's.
4. Voer E-value analyses uit om de minimale associatiestrengte te bepalen die een niet-gemeten confounder nodig zou hebben met zowel het voorgeschreven medicijn als de uitkomst van interesse om de waargenomen associatie te elimineren.
5. De onderzoekers zullen het risico van de primaire uitkomst vergelijken tussen een groep nieuwe gebruikers van 10 mg/dag escitalopram versus een groep oudere volwassenen zonder escitalopramgebruik (niet-gebruikers). Hetzelfde wordt ook gedaan met een groep nieuwe gebruikers van 5 mg/dag escitalopram versus een groep oudere volwassenen zonder escitalopramgebruik (niet-gebruikers). De onderzoekers zullen dezelfde basiskenmerken gebruiken en de statistische analysemethoden toepassen die in de primaire analyse zijn gebruikt.

Combineren van Uitkomstresultaten uit Ontario en Alberta

*Deze aanpak wordt alleen gebruikt als we doorgaan met het analyseren van Alberta-gegevens.

Privacy-beschermende methoden:

In Canada kunnen de onderzoekers individuele patiëntgegevens van verschillende provincies niet verbinden vanwege privacyoverwegingen. Echter, de onderzoekers zullen resultaten van beide provincies (Ontario en Alberta) combineren met behulp van een privacy-beschermende methode, om gegevensprivacy en regelgevingsnaleving te handhaven. De voorgestelde methode vereist slechts een enkele overdracht van samenvattingsniveau-uitvoer van elke provincie naar het onderzoeksteam (zal worden aangepast van de technieken van Shu et al. 2025).