Escitalopram og risikoen for alvorlige bivirkninger

Bakgrunn Mange eldre voksne opplever psykiske lidelser, som depresjon og angst, samtidig som de har lav nyrefunksjon. Escitalopram, et selektivt serotoninreopptakshemmer, er et vanlig foreskrevet antidepressivum til eldre voksne for behandling av depresjon og angst, men aldring og lav nyrefunksjon kan føre til økte plasmanivåer og en høyere risiko for bivirkninger. Inkonsistente justeringer av startdose for pasienter med lav nyrefunksjon har blitt notert i foreskrivingsreferanser, produktmonografier og andre standardkilder. Dette kan være en grunn til den inkonsistente doseringen som observeres i rutinemessig praksis, hvor mange eldre voksne med lav nyrefunksjon starter på escitalopram med en dose på 10 mg per dag. En slik dose, sammenlignet med den lavere dosen på 5 mg per dag, kan være assosiert med en høyere forekomst av fall, brudd, gastrointestinal blødning, arytmier, innleggelse og dødelighet. Til tross for disse bekymringene, mangler det virkelighetsbasert evaluering.

Ved å bruke en ny høytytende tilnærming med Ontario helsedatabaser, identifiserte forskerne en økt risiko for uønskede hendelser hos pasienter med avansert CKD (estimert glomerulær filtreringsrate (eGFR) <45 ml/min/1,73 m² uten historikk for dialyse eller nyretransplantasjon) som nylig fikk foreskrevet escitalopram sammenlignet med en lignende kohort av ikke-brukere.

For å videreutvikle og validere disse tidlige funnene, planlegger forskerne å gjennomføre en populasjonsbasert retrospektiv kohortstudie blant eldre voksne i Ontario, Canada. Denne studien vil bruke data for å undersøke 30-dagers risikoen for alvorlige bivirkninger etter å ha startet høye versus lave doser escitalopram hos eldre voksne med lav nyrefunksjon, med mål om å forbedre sikrere foreskrivningspraksis.

Metoder

I denne populasjonsbaserte retrospektive kohortstudien vil kvalifiserte deltakere inkludere eldre voksne (≥66 år) med eGFR <45 ml/min/1,73 m² (som ikke mottar dialyse eller har historikk for nyretransplantasjon) fra Ontario (og muligens Alberta) som fikk utlevert et nytt poliklinisk resept for oral escitalopram (5 eller 10 mg/dag) med en dagforsyning på ≥7 dager. I Ontario vil innhenting skje mellom 1. januar 2008 og 1. januar 2025. Basert på den foreskrevne daglige dosen vil individer deles inn i to grupper: lavdose (5 mg/dag) og høy dose (10 mg/dag). Propensity score-vektlegging vil bli brukt for å sikre at begge grupper er godt balanserte på et omfattende sett av målte basislinjekarakteristikker. Det primære utfallet vil være en 30-dagers sammensatt hendelse av innleggelse av enhver årsak, besøk på akuttmottak eller dødelighet.

Mål

Er det en høyere 30-dagers risiko for et sammensatt utfall av innleggelse av enhver årsak, besøk på akuttmottak av enhver årsak eller dødelighet av enhver årsak blant eldre voksne med lav nyrefunksjon (en eGFR <45 ml/min per 1,73 m² men som ikke mottar dialyse eller har historikk for nyretransplantasjon) som starter en høy dose (10 mg/dag) versus en lav dose (5 mg/dag) escitalopram i poliklinisk setting?

Endrer kategorien av basislinje eGFR risikoen for et 30-dagers sammensatt utfall blant pasienter som starter en høyere dose versus en lavere dose escitalopram i poliklinisk setting? Kohorten vil utvides til å inkludere alle nivåer av basislinje eGFR, og eGFR vil kategoriseres som ≥60, 45-59 og <45 ml/min per 1,73 m².

Studiedesign og setting

Datakilder: Forskerne foreslår en populasjonsbasert retrospektiv kohortstudie ved å bruke sammenkoblede administrative helsedata fra Ontario, Canada. Hvis Ontario-kohorten er liten for å generere pålitelige estimater, vil forskerne øke utvalgsstørrelsen ved å utføre samme analyse med Alberta helseadministrative data.

Ontario-data vil bli hentet fra ICES (ices.on.ca). Det tilbyr sikre, krypterte individnivådata for innbyggere i Ontario, alle med universell tilgang til sykehus- og legetjenester under et statsfinansiert, enkeltbetaler helsesystem. Bruken av data i denne studien er autorisert under seksjon 45 av Ontarios Personal Health Information Protection Act, som ikke krever gjennomgang av et forskningsetikkutvalg. Studien vil bruke Ontarios omfattende helsedatabaser, som Ontario Drug Benefit (ODB) for reseptdata, Registered Persons Database (RPDB) for demografi og vitalstatus, Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) og National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) for innleggelser og akuttbesøk, Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database for legefaktureringskrav, og Ontario Laboratories Information System (OLIS) for laboratoriedata, inkludert serumkreatinin, for å estimere nyrefunksjon.

Hvis vi fortsetter med å gjennomføre studien i Alberta, vil Alberta-data bli tilgjengeliggjort gjennom Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Dette datasettet slutter ca. 2021.

Forskerne registrerer offentlig studiens protokoll og dokumenterer studiebeskrivelsen, designet og den statistiske analysen før de gjennomfører utfallsanalyser. Resultatene av denne studien vil rapporteres i henhold til RECORD-rapporteringsretningslinjer.

Studiepopulasjon

Forskerne vil inkludere alle eldre voksne (≥66 år) med en eGFR <45 ml/min per 1,73 m² (som ikke mottar dialyse eller har historikk for nyretransplantasjon) som mottok et nytt poliklinisk resept for oral escitalopram med en startdose på 5 eller 10 mg/dag og en dagforsyning på ≥7 dager mellom 2008 og 2024. Utleveringsdatoen for reseptet vil tjene som indeksdato, og bare den første kvalifiserte resepten vil inkluderes for å sikre unik kohortinngang. Hvert individ kan kun inngå i kohorten én gang. Pasienter vil kategoriseres som "høy dose"- og "lav dose"-SSRI-brukere.

Basislinjekarakteristikker

Helseregistre, folketellingsfiler, sykehusregistre, laboratoriedata og legefaktureringer vil gi basislinjevariabler, inkludert demografiske egenskaper (som alder, kjønn, landlighet og nabolagsinntektskvintil), komorbiditeter og medisinbruk. Basislinjekomorbiditeter og helsetjenestebruk vil vurderes ved bruk av henholdsvis 5-års og 1-års tilbakeblikkperioder fra indeksdatoen. Basislinjemedisinbruk vil vurderes innen 120 dager før indeksdatoen. Pasienter må ha et poliklinisk serumkreatininnivå målt innen 365 dager før kohortinngang, noe som tillater estimering av eGFR ved bruk av 2021 CKD-EPI-ligningen. Eksklusjonskriterier inkluderer terminal nyresvikt (på dialyse eller har mottatt nyretransplantasjon).

Utfall

Det forhåndsdefinerte primære utfallet er definert som det 30-dagers sammensatte utfallet av innleggelse av enhver årsak, besøk på akuttmottak eller dødelighet. Bare den første innleggelsen eller akuttmottaksbesøket i de første 30 dagene telles. Komponentene i det primære sammensatte utfallet (innleggelse av enhver årsak, akuttmottaksbesøk av enhver årsak eller dødelighet av enhver årsak) er nøyaktig kodet i ICES-data. Observasjonsvinduet for studieutfall vil begynne på datoen for reseptutlevering og vil vare i 30 dager etter initiering. Tap til oppfølging for studieutfall forventes å være <0,3 % ettersom observasjonsvinduet for utfall vil være <90 dager, og provinsiell utvandring i denne aldersgruppen (den eneste grunnen til tap til oppfølging) er <0,5 % årlig. Deltakernes observasjonstid vil sensureres ved tidspunktet for første forekomst av utfallet av interesse, død (hvis ikke utfallet av interesse), eller 30 dager etter indeksdatoen, avhengig av hva som kommer først.

Sekundære utfall vil inkludere

1. Komponenter av det primære sammensatte utfallet: 30-dagers innleggelse av enhver årsak, akuttmottaksbesøk av enhver årsak og dødelighet av enhver årsak, som hver undersøkes separat.
2. 30-dagers sammensatt utfall av et sykehusmøte (sykehusinnleggelse eller akuttmottaksbesøk) med delirium eller encefalopati (desorientering, forbigående endring av bevissthet, andre og uspesifiserte symptomer og tegn som involverer kognitiv funksjon) eller sykehusmøte med mottak av en akutt CT-skanning av hodet.
3. 30-dagers sammensatt utfall av et sykehusmøte (sykehusinnleggelse eller akuttmottaksbesøk) med brudd (hofte, lårbein, overarmsbein, håndledd/underarm, bekken og rygg), fall, hypotensi eller synkope
4. 30-dagers sykehusmøte (sykehusinnleggelse eller akuttmottaksbesøk) med sammensatt utfall av atrieflimmer/-fladder eller ventrikulær arytmi, eller annen arytmi (inkludert pacemakerinnsetting, hjertebank, uspesifisert takykardi, atrioventrikulær blokk, supraventrikulær takykardi, andre ledningsforstyrrelser, implanterbar hjertedefibrillator)

Statistisk analyseplan

Kategoriske variabler vil oppsummeres som frekvenser og proporsjoner, mens kontinuerlige variabler vil oppsummeres som gjennomsnitt med standardavvik (SD) eller medianer med interkvartilområder (IQR), etter behov.

Basislinjekarakteristikker vil bli sammenlignet mellom gruppene, startende med høy dose (10 mg/dag) og lav dose (5 mg/dag) gruppene, ved bruk av standardiserte middelforskjeller (SMD). En absolutt SMD større enn 10 % vil bli betraktet som indikativ for en meningsfull ubalanse.

Balansering av sammenligningsgruppe: Forskerne vil bruke invers sannsynlighet for behandlingsvektlegging (IPTW) på propensity score for å balansere basislinjekarakteristikker mellom høy dose (10 mg/dag) og lav dose (5 mg/dag) gruppene, inkludert kjente prediktorer for escitaloprambruk. Propensity scores vil genereres ved bruk av en multivariabel logistisk regresjonsmodell med alle basislinjekarakteristikker. Gjennomsnittlig behandlingseffekt i de behandlede (ATT) vekter vil bli brukt, hvor pasienter i lav dose-gruppen vil tildeles vekter beregnet som (propensity score / [1 - propensity score]), og pasienter i høy dose-gruppen vil motta en vekt på 1. Denne metoden vil produsere en vektet pseudoutvalg av pasienter i referansegruppen, dvs. lav dose escitalopram (5 mg/dag), med en lignende fordeling av målte basislinjekarakteristikker som høy dose escitalopram (10 mg/dag) gruppen. Basislinjekarakteristikker vil bli sammenlignet mellom grupper ved bruk av standardiserte forskjeller i både uvektede og vektede utvalg.

Regresjonsanalyse: For å evaluere det primære utfallet sammensatt mål av innleggelse av enhver årsak, akuttmottaksbesøk av enhver årsak eller dødelighet av enhver årsak, vil forskerne anvende en modifisert Poisson-regresjonsanalyse for å estimere risikoforholdet (95 % KI) og binomialregresjon for å estimere risiko differansen (95 % KI) ved bruk av den vektede kohorten, med lav dose escitalopram (5 mg/dag) gruppen som referanse.

Sekundære analyser: Forskerne vil utføre uavhengig testing for alle sekundære utfall uten justering for multiple sammenligninger. Hver test vil utføres og rapporteres uavhengig.

I tråd med beste praksis vil det primære utfallet presenteres med sin P-verdi, og forskerne vil rapportere alle sekundære utfall ved bruk av punktestimater med 95 % konfidensintervaller.

Tilleggsanalyser

Forskerne planlegger å gjennomføre fem tilleggsanalyser.

1. Effektmålsmodifisering (EMM): For EMM vil forskerne utvide kohorten til alle eGFR-nivåer og kategorisere dem i tre grupper: eGFR ≥60, 45-<60 og <45 ml/min/1,73 m². Basislinjekarakteristikker mellom høy dose (10 mg/dag) og lav dose (5 mg/dag) escitalopram grupper vil vurderes ved bruk av standardiserte forskjeller for alle nyrefunksjonskategorier kombinert og deretter innenfor hver av de tre eGFR-kategoriene (≥60, 45-<60 og <45 ml/min/1,73 m²).

   For å balansere basislinjekarakteristikker mellom høy dose og lav dose escitalopram grupper, vil forskerne anvende IPTW-metoden (beskrevet ovenfor), basert på propensity scores for alle eGFR-kategorier kombinert og innenfor hver av de tre eGFR-kategoriene.

   EMM vil vurderes på både additiv og multiplikativ skala.

   • For additiv interaksjon vil forskerne bruke binomialregresjon med en identitetslenke for å estimere risiko differanser, inkludert en interaksjonsterm mellom lav dose og høy dose escitalopram grupper og eGFR-strata.
   • For multiplikativ interaksjon vil forskerne bruke modifisert Poisson-regresjonsanalyse for å estimere risikoforhold, inkludert en interaksjonsterm mellom lav dose og høy dose escitalopram grupper og eGFR-strata.
2. Den høytytende beregningsanalysen der forskerne utførte 700+ populasjonsbaserte, nybruker kohortstudier, hver sammenlignende 74 akutte (30-dagers) utfall på tvers av strata for nyrefunksjon (PMID: 38186562) antydet at escitaloprambruk versus ikke-bruk forårsaker skade hos pasienter med lav nyrefunksjon. Den høytytende beregningsanalysen brukte Ontario-data fra 1. januar 2008 til 1. mars 2020. En undergruppesanalyse vil bli utført for primæranalysen ved å begrense kohorten til før 1. mars 2020 (overlapp med høytytende beregningsperiode) og etter 1. mars 2020 (ingen overlapp).
3. Beregn fareforholdet for alle utfall innen 30 dager, som illustrerer effekten av intervensjonen på hvert utfall over tid. Forskerne forventer at fareforhold vil være lik risikoforhold.
4. Utfør E-verdi analyser for å bestemme den minste assosiasjonsstyrken en umålt forvekslingsfaktor ville trenge med både reseptlegemiddelet og utfallet av interesse for å eliminere den observerte assosiasjonen.
5. Forskerne vil sammenligne risikoen for det primære utfallet mellom en gruppe nye brukere av 10 mg/dag escitalopram vs. en gruppe eldre voksne uten escitaloprambruk (ikke-brukere). Det samme vil også bli gjort med en gruppe nye brukere av 5 mg/dag escitalopram vs. en gruppe eldre voksne uten escitaloprambruk (ikke-brukere). Forskerne vil benytte de samme basislinjekarakteristikkene og anvende de statistiske analysemetodene brukt i primæranalysen.

Kombinere utfallsresultater fra Ontario og Alberta

*Denne tilnærmingen vil bare brukes hvis vi fortsetter med å analysere Alberta-data.

Personvernbevarende metoder:

I Canada er forskerne ute av stand til å koble individnivå pasientdata fra forskjellige provinser på grunn av personvernbekymringer. Imidlertid vil forskerne kombinere resultater fra begge provinser (Ontario og Alberta) ved bruk av en personvernbevarende metode, for å opprettholde datapersonvern og overholdelse av forskrifter. Den foreslåtte metoden krever bare en enkelt overføring av sammendragsnivåutdata fra hver provins til forskningsteamet (vil tilpasses fra teknikkene til Shu et al. 2025).