Escitalopram et le risque d'événements indésirables graves

Contexte De nombreux adultes âgés souffrent de troubles de santé mentale, tels que la dépression et l'anxiété, tout en ayant une fonction rénale faible. L'escitalopram, un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, est un antidépresseur couramment prescrit aux personnes âgées pour le traitement de la dépression et de l'anxiété, mais le vieillissement et une fonction rénale faible peuvent entraîner une augmentation des taux plasmatiques et un risque plus élevé d'événements indésirables. Des ajustements incohérents de la dose de départ pour les patients ayant une fonction rénale faible ont été constatés dans les références de prescription, les monographies de produits et d'autres sources standard. Cela peut être une des raisons de la posologie incohérente observée dans la pratique courante, où de nombreux adultes âgés ayant une fonction rénale faible commencent un traitement par escitalopram à une dose de 10 mg par jour. Une telle dose, comparée à la dose inférieure de 5 mg par jour, peut être associée à un taux plus élevé de chutes, de fractures, de saignements gastro-intestinaux, d'arythmies, d'hospitalisations et de mortalité. Malgré ces préoccupations, il manque une évaluation en conditions réelles.

En utilisant une nouvelle approche à haut débit exploitant les bases de données de santé de l'Ontario, les investigateurs ont identifié un risque accru d'événements indésirables chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique avancée (débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) <45 mL/min/1,73 m² sans antécédent de dialyse ou de greffe rénale) à qui l'escitalopram a été nouvellement prescrit, comparés à une cohorte similaire de non-utilisateurs.

Pour approfondir et valider ces premiers résultats, les investigateurs prévoient de mener une étude de cohorte rétrospective en population parmi les adultes âgés en Ontario, Canada. Cette étude utilisera des données pour examiner le risque à 30 jours d'événements indésirables graves après le début d'un traitement par des doses élevées versus faibles d'escitalopram chez les adultes âgés ayant une fonction rénale faible, dans le but d'améliorer les pratiques de prescription plus sûres.

Méthodes

Dans cette étude de cohorte rétrospective en population, les participants éligibles incluront des adultes âgés (≥66 ans) avec un DFGe <45 mL/min/1,73 m² (ne recevant pas de dialyse et sans antécédent de transplantation rénale) de l'Ontario (et éventuellement de l'Alberta) à qui une nouvelle prescription ambulatoire d'escitalopram oral (5 ou 10 mg/jour) avec une durée de traitement de ≥7 jours a été dispensée. En Ontario, le recrutement aura lieu entre le 1er janvier 2008 et le 1er janvier 2025. Sur la base de la dose quotidienne prescrite, les individus seront divisés en deux groupes : faible dose (5 mg/jour) et forte dose (10 mg/jour). Une pondération par score de propension sera utilisée pour garantir que les deux groupes soient bien équilibrés sur un ensemble complet de caractéristiques de base mesurées. Le critère de jugement principal sera un critère composite à 30 jours comprenant l'hospitalisation toutes causes, la visite aux urgences ou la mortalité.

Objectifs

Existe-t-il un risque plus élevé à 30 jours d'un critère composite d'hospitalisation toutes causes, de visite aux urgences toutes causes ou de mortalité toutes causes chez les adultes âgés ayant une fonction rénale faible (un DFGe <45 mL/min par 1,73 m² mais ne recevant pas de dialyse et sans antécédent de transplantation rénale) qui commencent une dose élevée (10 mg/jour) versus une dose faible (5 mg/jour) d'escitalopram en ambulatoire ?

La catégorie de DFGe de base modifie-t-elle le risque d'un critère composite à 30 jours, , parmi les patients qui commencent une dose plus élevée versus une dose plus faible d'escitalopram en ambulatoire ? La cohorte sera élargie pour inclure tous les niveaux de DFGe de base, et le DFGe sera catégorisé comme ≥60, 45-59, et <45 mL/min par 1,73 m².

Conception et cadre de l'étude

Sources de données : Les investigateurs proposent une étude de cohorte rétrospective en population utilisant des données administratives de santé liées de l'Ontario, Canada. Si la cohorte ontarienne est trop petite pour générer des estimations fiables, les investigateurs augmenteront la taille de l'échantillon en réalisant la même analyse avec les données administratives de santé de l'Alberta.

Les données de l'Ontario proviendront de l'ICES (ices.on.ca). Il offre des données individuelles sécurisées et chiffrées pour les résidents de l'Ontario, tous bénéficiant d'un accès universel aux services hospitaliers et médicaux dans le cadre d'un système de santé à payeur unique financé par le gouvernement. L'utilisation des données dans cette étude est autorisée en vertu de l'article 45 de la Loi sur la protection des renseignements personnels sur la santé de l'Ontario, qui ne nécessite pas d'examen par un comité d'éthique de la recherche. L'étude utilisera les bases de données de santé complètes de l'Ontario, telles que l'Ontario Drug Benefit (ODB) pour les données de prescription, la Registered Persons Database (RPDB) pour les données démographiques et l'état vital, la Base de données sur les congés des patients de l'Institut canadien d'information sur la santé (BDCP-ICIS) et le Système national d'information sur les soins ambulatoires (SNISA) pour les hospitalisations et les visites aux urgences, la Base de données du Régime d'assurance-santé de l'Ontario (RAMO) pour les réclamations de facturation des médecins, et le Système d'information des laboratoires de l'Ontario (SILO) pour les données de laboratoire, y compris la créatinine sérique, pour estimer la fonction rénale.

Si les investigateurs procèdent à la réalisation de l'étude en Alberta, les données albertaines seront accessibles via le Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Cet ensemble de données se termine vers 2021.

Les investigateurs enregistrent publiquement le protocole d'étude et documentent la description, la conception et l'analyse statistique avant de procéder aux analyses des critères de jugement. Les résultats de cette étude seront rapportés en respectant les lignes directrices de déclaration RECORD.

Population d'étude

Les investigateurs incluront tous les adultes âgés (≥66 ans) avec un DFGe <45 mL/min par 1,73 m² (ne recevant pas de dialyse et sans antécédent de transplantation rénale) qui ont reçu une nouvelle prescription ambulatoire d'escitalopram oral avec une dose initiale de 5 ou 10 mg/jour et une durée de traitement de ≥7 jours entre 2008 et 2024. La date de dispensation de la prescription servira de date index, et seule la première prescription éligible sera incluse pour garantir une entrée unique dans la cohorte. Chaque individu ne peut entrer dans la cohorte qu'une seule fois. Les patients seront catégorisés en utilisateurs d'ISRS à « forte dose » et « faible dose ».

Caractéristiques de base

Les dossiers de santé, les fichiers de recensement, les dossiers hospitaliers, les données de laboratoire et les réclamations des médecins fourniront les variables de base, y compris les caractéristiques démographiques (telles que l'âge, le sexe, la ruralité et le quintile de revenu du quartier), les comorbidités et l'utilisation de médicaments. Les comorbidités de base et l'utilisation des soins de santé seront évaluées en utilisant respectivement des périodes de recul de 5 ans et 1 an avant la date index. L'utilisation de médicaments de base sera évaluée dans les 120 jours précédant la date index. Les patients doivent avoir un taux de créatinine sérique ambulatoire mesuré dans les 365 jours précédant l'entrée dans la cohorte, permettant l'estimation du DFGe à l'aide de l'équation CKD-EPI 2021. Les critères d'exclusion incluent l'insuffisance rénale terminale (sous dialyse ou ayant reçu une greffe rénale).

Critères de jugement

Le critère de jugement principal prédéfini est défini comme le critère composite à 30 jours comprenant l'hospitalisation toutes causes, la visite aux urgences ou la mortalité. Seule la première hospitalisation ou visite aux urgences dans les 30 premiers jours est comptabilisée. Les composantes du critère composite principal (hospitalisation toutes causes, visites aux urgences toutes causes ou mortalité toutes causes) sont codées avec précision dans les données de l'ICES. La fenêtre d'observation pour les critères de jugement de l'étude débutera à la date de délivrance de la prescription et durera 30 jours après l'initiation. La perte de suivi pour les critères de jugement de l'étude est estimée à <0,3 % car la fenêtre d'observation pour les critères de jugement sera <90 jours, et l'émigration provinciale dans ce groupe d'âge (la seule raison de perte de suivi) est <0,5 % annuellement. Le temps d'observation des participants sera censuré au moment de la première occurrence du critère de jugement d'intérêt, du décès (si ce n'est pas le critère de jugement d'intérêt), ou 30 jours après la date index, selon la première éventualité.

Les critères de jugement secondaires incluront

1. Composantes du critère composite principal : hospitalisation toutes causes à 30 jours, visite aux urgences toutes causes à 30 jours et mortalité toutes causes à 30 jours, chacune examinée séparément.
2. Critère composite à 30 jours d'un contact hospitalier (admission à l'hôpital ou visite aux urgences) avec délire ou encéphalopathie (désorientation, altération transitoire de la conscience, autres symptômes et signes non spécifiés impliquant la fonction cognitive) ou contact hospitalier avec réalisation d'une tomodensitométrie urgente de la tête.
3. Critère composite à 30 jours d'un contact hospitalier (admission à l'hôpital ou visite aux urgences) avec fracture (hanche, fémur, humérus, poignet/avant-bras, bassin et colonne vertébrale), chutes, hypotension ou syncope.
4. Contact hospitalier (admission à l'hôpital ou visite aux urgences) à 30 jours avec critère composite de fibrillation/fluctation auriculaire ou arythmie ventriculaire, ou autre arythmie (y compris insertion de pacemaker, palpitations, tachycardie non spécifiée, bloc auriculo-ventriculaire, tachycardie supraventriculaire, autres troubles de la conduction, défibrillateur cardiaque implantable).

Plan d'analyse statistique

Les variables catégorielles seront résumées en fréquences et proportions, tandis que les variables continues seront résumées en moyennes avec écarts types (ET) ou médianes avec écarts interquartiles (EIQ), selon le cas.

Les caractéristiques de base seront comparées entre les groupes, en commençant par les groupes forte dose (10 mg/jour) et faible dose (5 mg/jour), en utilisant les différences moyennes standardisées (DMS). Une DMS absolue supérieure à 10 % sera considérée comme indicative d'un déséquilibre significatif.

Équilibrage du groupe comparateur : Les investigateurs utiliseront la pondération par l'inverse de la probabilité de traitement (PIPT) sur le score de propension pour équilibrer les caractéristiques de base entre les groupes forte dose (10 mg/jour) et faible dose (5 mg/jour), incluant les prédicteurs connus de l'utilisation d'escitalopram. Les scores de propension seront générés à l'aide d'un modèle de régression logistique multivariée avec toutes les caractéristiques de base. Les poids de l'effet moyen du traitement chez les traités (ATT) seront utilisés, où les patients du groupe faible dose se verront attribuer des poids calculés comme (score de propension / [1 - score de propension]), et les patients du groupe forte dose recevront un poids de 1. Cette méthode produira un pseudo-échantillon pondéré de patients dans le groupe de référence, c'est-à-dire l'escitalopram à faible dose (5 mg/jour), avec une distribution similaire des caractéristiques de base mesurées que le groupe escitalopram à forte dose (10 mg/jour). Les caractéristiques de base seront comparées entre les groupes en utilisant les différences standardisées dans les échantillons non pondérés et pondérés.

Analyse de régression : Pour évaluer le critère de jugement principal composite comprenant l'hospitalisation toutes causes, la visite aux urgences toutes causes ou la mortalité toutes causes, les investigateurs appliqueront une analyse de régression de Poisson modifiée pour estimer le risque relatif (IC à 95 %) et une régression binomiale pour estimer la différence de risque (IC à 95 %) en utilisant la cohorte pondérée, avec le groupe escitalopram à faible dose (5 mg/jour) comme référence.

Analyses secondaires : Les investigateurs réaliseront des tests indépendants pour tous les critères de jugement secondaires sans ajustement pour les comparaisons multiples. Chaque test sera effectué et rapporté indépendamment.

Conformément aux meilleures pratiques, le critère de jugement principal sera présenté avec sa valeur de p, et les investigateurs rapporteront tous les critères de jugement secondaires en utilisant des estimations ponctuelles avec des intervalles de confiance à 95 %.

Analyses supplémentaires

Les investigateurs prévoient de réaliser cinq analyses supplémentaires.

1. Modification de la mesure d'effet (MME) : Pour la MME, les investigateurs élargiront la cohorte à tous les niveaux de DFGe et les catégoriseront en trois groupes : DFGe ≥60, 45-<60, et <45 mL/min/1,73 m². Les caractéristiques de base entre les groupes escitalopram à forte dose (10 mg/jour) et faible dose (5 mg/jour) seront évaluées en utilisant les différences standardisées pour toutes les catégories de fonction rénale combinées, puis au sein de chacune des trois catégories de DFGe (≥60, 45-<60, et <45 mL/min/1,73 m²).

   Pour équilibrer les caractéristiques de base entre les groupes escitalopram à forte dose et faible dose, les investigateurs appliqueront la méthode PIPT (décrite ci-dessus), basée sur les scores de propension pour toutes les catégories de DFGe combinées et au sein de chacune des trois catégories de DFGe.

   La MME sera évaluée sur les échelles additive et multiplicative.

   • Pour l'interaction additive, les investigateurs utiliseront une régression binomiale avec un lien identité pour estimer les différences de risque, incluant un terme d'interaction entre les groupes escitalopram faible dose et forte dose et les strates de DFGe.
   • Pour l'interaction multiplicative, les investigateurs utiliseront une analyse de régression de Poisson modifiée pour estimer les risques relatifs, incluant un terme d'interaction entre les groupes escitalopram faible dose et forte dose et les strates de DFGe.
2. L'analyse de calcul à haut débit dans laquelle les investigateurs ont exécuté plus de 700 études de cohorte en population de nouveaux utilisateurs, chacune comparant 74 critères de jugement aigus (30 jours) à travers les strates de fonction rénale (PMID : 38186562) a suggéré que l'utilisation d'escitalopram versus la non-utilisation cause des dommages chez les patients ayant une fonction rénale faible. L'analyse de calcul à haut débit a utilisé les données de l'Ontario du 1er janvier 2008 au 1er mars 2020. Une analyse en sous-groupe sera réalisée pour l'analyse principale en limitant la cohorte à avant le 1er mars 2020 (chevauchement avec la période de calcul à haut débit) et après le 1er mars 2020 (pas de chevauchement).
3. Calculer le rapport de risque pour tous les critères de jugement dans les 30 jours, illustrant l'effet de l'intervention sur chaque critère de jugement au fil du temps. Les investigateurs s'attendent à ce que les rapports de risque soient similaires aux risques relatifs.
4. Effectuer des analyses de valeur-E pour déterminer la force d'association minimale qu'un facteur de confusion non mesuré devrait avoir à la fois avec le médicament prescrit et le critère de jugement d'intérêt pour éliminer l'association observée.
5. Les investigateurs compareront le risque du critère de jugement principal entre un groupe de nouveaux utilisateurs de 10 mg/jour d'escitalopram et un groupe d'adultes âgés n'utilisant pas d'escitalopram (non-utilisateurs). La même comparaison sera également effectuée avec un groupe de nouveaux utilisateurs de 5 mg/jour d'escitalopram et un groupe d'adultes âgés n'utilisant pas d'escitalopram (non-utilisateurs). Les investigateurs utiliseront les mêmes caractéristiques de base et emploieront les méthodes d'analyse statistique utilisées dans l'analyse principale.

Combinaison des résultats des critères de jugement de l'Ontario et de l'Alberta

*Cette approche ne sera utilisée que si les investigateurs procèdent à l'analyse des données de l'Alberta.

Méthodes préservant la confidentialité :

Au Canada, les investigateurs ne peuvent pas relier les données individuelles des patients de différentes provinces en raison de préoccupations de confidentialité. Cependant, les investigateurs combineront les résultats des deux provinces (Ontario et Alberta) en utilisant une méthode préservant la confidentialité, pour maintenir la confidentialité des données et la conformité réglementaire. La méthode proposée ne nécessite qu'un seul transfert de résultats agrégés de chaque province à l'équipe de recherche (sera adaptée des techniques de Shu et al. 2025).