Эсциталопрам и риск серьезных нежелательных явлений

Общие сведения Многие пожилые люди страдают психическими расстройствами, такими как депрессия и тревога, наряду со сниженной функцией почек. Эсциталопрам, селективный ингибитор обратного захвата серотонина, является часто назначаемым антидепрессантом пожилым людям для лечения депрессии и тревоги, однако старение и сниженная функция почек могут приводить к повышению уровня препарата в плазме и более высокому риску нежелательных явлений. В справочниках по назначению лекарств, монографиях препаратов и других стандартных источниках отмечаются несоответствия в начальных дозах для пациентов со сниженной функцией почек. Это может быть одной из причин неоднородности дозирования, наблюдаемой в рутинной практике, когда многим пожилым людям со сниженной функцией почек назначают эсциталопрам в дозе 10 мг в день. Такая доза по сравнению с более низкой дозой 5 мг в день может быть связана с более высокой частотой падений, переломов, желудочно-кишечных кровотечений, аритмий, госпитализаций и смертности. Несмотря на эти опасения, отсутствует оценка в реальных условиях.

Используя новый высокопроизводительный подход с использованием баз данных здравоохранения Онтарио, исследователи выявили повышенный риск неблагоприятных исходов у пациентов с прогрессирующей ХБП (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <45 мл/мин/1,73 м² без истории диализа или трансплантации почки), которым впервые назначили эсциталопрам, по сравнению с аналогичной когортой не принимавших препарат.

Для развития и валидации этих предварительных результатов исследователи планируют провести популяционное ретроспективное когортное исследование среди пожилых людей в Онтарио, Канада. Это исследование будет использовать данные для изучения 30-дневного риска серьезных нежелательных явлений после начала приема высоких по сравнению с низкими дозами эсциталопрама у пожилых людей со сниженной функцией почек, с целью улучшения практики безопасного назначения препаратов.

Методы

В этом популяционном ретроспективном когортном исследовании подходящие участники будут включать пожилых людей (≥66 лет) с рСКФ <45 мл/мин/1,73 м² (не получающих диализ и не имеющих истории трансплантации почки) из Онтарио (и, возможно, Альберты), которым выписали новое амбулаторное назначение перорального эсциталопрама (5 или 10 мг/день) с запасом на ≥7 дней. В Онтарио набор будет происходить в период с 1 января 2008 года по 1 января 2025 года. На основе назначенной суточной дозы участники будут разделены на две группы: низкодозовую (5 мг/день) и высокодозовую (10 мг/день). Для обеспечения хорошей сбалансированности обеих групп по широкому набору измеренных исходных характеристик будет использоваться взвешивание по склонности (propensity score weighting). Первичным исходом будет 30-дневный комбинированный показатель, включающий госпитализацию по любой причине, посещение отделения неотложной помощи или смертность.

Цели

Существует ли более высокий 30-дневный риск комбинированного исхода (госпитализация по любой причине, посещение отделения неотложной помощи по любой причине или смертность по любой причине) среди пожилых людей со сниженной функцией почек (рСКФ <45 мл/мин на 1,73 м², но не получающих диализ и не имеющих истории трансплантации почки), которые начинают прием высокой дозы (10 мг/день) по сравнению с низкой дозой (5 мг/день) эсциталопрама в амбулаторных условиях?

Модифицирует ли категория исходной рСКФ риск 30-дневного комбинированного исхода среди пациентов, которые начинают прием более высокой дозы по сравнению с более низкой дозой эсциталопрама в амбулаторных условиях? Когорта будет расширена, чтобы включить все уровни исходной рСКФ, и рСКФ будет классифицирована как ≥60, 45-59 и <45 мл/мин на 1,73 м².

Дизайн исследования и условия

Источники данных: Исследователи предлагают популяционное ретроспективное когортное исследование с использованием связанных административных данных о здоровье из Онтарио, Канада. Если когорта Онтарио окажется недостаточно большой для получения надежных оценок, исследователи увеличат размер выборки, проведя тот же анализ с использованием административных данных о здоровье Альберты.

Данные Онтарио будут получены из ICES (ices.on.ca). Он предлагает безопасные, зашифрованные данные на индивидуальном уровне для жителей Онтарио, все из которых имеют универсальный доступ к больничным и врачебным услугам в рамках государственной системы здравоохранения с единым плательщиком. Использование данных в этом исследовании разрешено в соответствии со статьей 45 Закона Онтарио о защите персональной медицинской информации, которая не требует рассмотрения комитетом по этике исследований. Исследование будет использовать комплексные базы данных о здоровье Онтарио, такие как Ontario Drug Benefit (ODB) для данных о назначениях, Registered Persons Database (RPDB) для демографических данных и статуса жизни/смерти, Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) и National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) для данных о госпитализациях и неотложных визитах, Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database для данных о выставлении счетов врачами, и Ontario Laboratories Information System (OLIS) для лабораторных данных, включая сывороточный креатинин, для оценки функции почек.

Если мы продолжим проведение исследования в Альберте, данные Альберты будут получены через Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Этот набор данных заканчивается примерно в 2021 году.

Исследователи публично регистрируют протокол исследования и документируют описание исследования, дизайн и статистический анализ до проведения анализа исходов. Результаты этого исследования будут представлены с соблюдением руководящих принципов отчетности RECORD.

Исследуемая популяция

Исследователи включат всех пожилых людей (≥66 лет) с рСКФ <45 мл/мин на 1,73 м² (не получающих диализ и не имеющих истории трансплантации почки), которые получили новое амбулаторное назначение перорального эсциталопрама с начальной дозой 5 или 10 мг/день и запасом на ≥7 дней в период с 2008 по 2024 год. Дата выдачи рецепта будет служить индексной датой, и будет включен только первый подходящий рецепт, чтобы обеспечить уникальный вход в когорту. Каждый человек может войти в когорту только один раз. Пациенты будут классифицированы как пользователи СИОЗС «высокой дозы» и «низкой дозы».

Исходные характеристики

Медицинские записи, данные переписи, больничные записи, лабораторные данные и данные о выставлении счетов врачами предоставят исходные переменные, включая демографические характеристики (такие как возраст, пол, проживание в сельской местности и квинтиль дохода района), сопутствующие заболевания и использование лекарств. Исходные сопутствующие заболевания и использование медицинских услуг будут оценены с использованием периодов ретроспективного анализа за 5 лет и 1 год от индексной даты соответственно. Исходное использование лекарств будет оценено в течение 120 дней до индексной даты. От пациентов требуется наличие амбулаторного измерения уровня сывороточного креатинина в течение 365 дней до входа в когорту, что позволяет оценить рСКФ с использованием уравнения CKD-EPI 2021 года. Критерии исключения включают терминальную стадию болезни почек (на диализе или перенесших трансплантацию почки).

Исходы

Запланированный первичный исход определяется как 30-дневный комбинированный исход, включающий госпитализацию по любой причине, посещение отделения неотложной помощи или смертность. Учитывается только первая госпитализация или посещение отделения неотложной помощи в первые 30 дней. Компоненты первичного комбинированного исхода (госпитализация по любой причине, посещения отделения неотложной помощи по любой причине или смертность по любой причине) точно кодируются в данных ICES. Окно наблюдения для исходов исследования начнется с даты получения рецепта и продлится 30 дней после начала приема. Потеря для наблюдения по исходам исследования ожидается <0,3%, так как окно наблюдения для исходов составит <90 дней, а эмиграция из провинции в этой возрастной группе (единственная причина потери для наблюдения) составляет <0,5% в год. Время наблюдения за участником будет цензурировано в момент первого наступления интересующего исхода, смерти (если это не интересующий исход) или через 30 дней после индексной даты, в зависимости от того, что наступит раньше.

Вторичные исходы будут включать

1. Компоненты первичного комбинированного исхода: 30-дневная госпитализация по любой причине, посещение отделения неотложной помощи по любой причине и смертность по любой причине, каждый из которых рассматривается отдельно.
2. 30-дневный комбинированный исход, включающий госпитализацию (поступление в стационар или посещение отделения неотложной помощи) с делирием или энцефалопатией (дезориентация, преходящее нарушение сознания, другие и неуточненные симптомы и признаки, связанные с когнитивной функцией) или госпитализацию с проведением срочной компьютерной томографии головы.
3. 30-дневный комбинированный исход, включающий госпитализацию (поступление в стационар или посещение отделения неотложной помощи) с переломом (бедра, бедренной кости, плечевой кости, запястья/предплечья, таза и позвоночника), падениями, гипотонией или синкопе.
4. 30-дневная госпитализация (поступление в стационар или посещение отделения неотложной помощи) с комбинированным исходом: фибрилляция/трепетание предсердий или желудочковая аритмия, или другая аритмия (включая установку кардиостимулятора, сердцебиение, неуточненную тахикардию, атриовентрикулярную блокаду, наджелудочковую тахикардию, другие нарушения проводимости, имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор).

План статистического анализа

Категориальные переменные будут суммированы как частоты и пропорции, а непрерывные переменные — как средние значения со стандартными отклонениями (СО) или медианы с межквартильными размахами (МКР), в зависимости от ситуации.

Исходные характеристики будут сравниваться между группами, начиная с высокодозовой (10 мг/день) и низкодозовой (5 мг/день) групп, с использованием стандартизированных разностей средних (SMD). Абсолютное значение SMD более 10% будет считаться показателем значимого дисбаланса.

Балансировка групп сравнения: Исследователи будут использовать взвешивание по обратной вероятности лечения (IPTW) на основе показателя склонности для балансировки исходных характеристик между высокодозовой (10 мг/день) и низкодозовой (5 мг/день) группами, включая известные предикторы использования эсциталопрама. Показатели склонности будут сгенерированы с использованием многомерной логистической регрессионной модели со всеми исходными характеристиками. Будут использованы веса среднего эффекта лечения среди получавших лечение (ATT), где пациентам в низкодозовой группе будут присвоены веса, рассчитанные как (показатель склонности / [1 - показатель склонности]), а пациентам в высокодозовой группе будет присвоен вес 1. Этот метод создаст взвешенную псевдовыборку пациентов в референтной группе, т.е. принимающих низкую дозу эсциталопрама (5 мг/день), со схожим распределением измеренных исходных характеристик, как в группе принимающих высокую дозу эсциталопрама (10 мг/день). Исходные характеристики будут сравниваться между группами с использованием стандартизированных разностей как во взвешенных, так и в невзвешенных выборках.

Регрессионный анализ: Для оценки первичного комбинированного исхода (госпитализация по любой причине, посещение отделения неотложной помощи по любой причине или смертность по любой причине) исследователи применят модифицированный регрессионный анализ Пуассона для оценки отношения рисков (95% ДИ) и биномиальную регрессию для оценки разности рисков (95% ДИ) с использованием взвешенной когорты, где низкодозовая группа эсциталопрама (5 мг/день) будет служить референтной.

Вторичные анализы: Исследователи проведут независимое тестирование для всех вторичных исходов без поправки на множественные сравнения. Каждый тест будет выполнен и представлен независимо.

В соответствии с лучшими практиками первичный исход будет представлен с его P-значением, а исследователи представят все вторичные исходы с использованием точечных оценок с 95% доверительными интервалами.

Дополнительные анализы

Исследователи планируют провести пять дополнительных анализов.

1. Модификация меры эффекта (MME): Для MME исследователи расширят когорту до всех уровней рСКФ и классифицируют их на три группы: рСКФ ≥60, 45-<60 и <45 мл/мин/1,73 м². Исходные характеристики между высокодозовой (10 мг/день) и низкодозовой (5 мг/день) группами эсциталопрама будут оценены с использованием стандартизированных разностей для всех категорий функции почек вместе, а затем внутри каждой из трех категорий рСКФ (≥60, 45-<60 и <45 мл/мин/1,73 м²).

   Для балансировки исходных характеристик между высокодозовой и низкодозовой группами эсциталопрама исследователи применят метод IPTW (описанный выше) на основе показателей склонности для всех категорий рСКФ вместе и внутри каждой из трех категорий рСКФ.

   MME будет оценена как на аддитивной, так и на мультипликативной шкалах.

   • Для аддитивного взаимодействия исследователи будут использовать биномиальную регрессию с тождественной связью для оценки разностей рисков, включая член взаимодействия между низкодозовой и высокодозовой группами эсциталопрама и стратами рСКФ.
   • Для мультипликативного взаимодействия исследователи будут использовать модифицированный регрессионный анализ Пуассона для оценки отношений рисков, включая член взаимодействия между низкодозовой и высокодозовой группами эсциталопрама и стратами рСКФ.
2. Высокопроизводительный компьютерный анализ, в котором исследователи выполнили более 700 популяционных когортных исследований новых пользователей, каждое из которых сравнивало 74 острых (30-дневных) исхода по стратам функции почек (PMID: 38186562), показал, что использование эсциталопрама по сравнению с его неиспользованием причиняет вред пациентам со сниженной функцией почек. Высокопроизводительный компьютерный анализ использовал данные Онтарио с 1 января 2008 года по 1 марта 2020 года. Будет выполнен анализ подгрупп для первичного анализа с ограничением когорты периодом до 1 марта 2020 года (пересекается с периодом высокопроизводительного компьютерного анализа) и после 1 марта 2020 года (не пересекается).
3. Вычислить отношение рисков для всех исходов в течение 30 дней, иллюстрируя влияние вмешательства на каждый исход с течением времени. Исследователи ожидают, что отношения рисков будут схожи с отношениями рисков (risk ratios).
4. Выполнить анализ E-значений, чтобы определить минимальную силу связи, которую неизмеренный смешивающий фактор должен иметь как с назначаемым препаратом, так и с интересующим исходом, чтобы устранить наблюдаемую связь.
5. Исследователи сравнят риск первичного исхода между группой новых пользователей эсциталопрама 10 мг/день и группой пожилых людей, не принимающих эсциталопрам (не пользователи). То же самое будет сделано для группы новых пользователей эсциталопрама 5 мг/день и группы пожилых людей, не принимающих эсциталопрам (не пользователи). Исследователи будут использовать те же исходные характеристики и применять методы статистического анализа, использованные в первичном анализе.

Объединение результатов исходов из Онтарио и Альберты

*Этот подход будет использоваться только в случае, если мы продолжим анализ данных Альберты.

Методы с сохранением конфиденциальности:

В Канаде исследователи не могут связывать данные пациентов на индивидуальном уровне из разных провинций из-за проблем конфиденциальности. Однако исследователи объединят результаты из обеих провинций (Онтарио и Альберта) с использованием метода, сохраняющего конфиденциальность, для поддержания приватности данных и соблюдения нормативных требований. Предлагаемый метод требует только единичной передачи суммарных результатов из каждой провинции исследовательской группе (будет адаптирован из методов Shu et al. 2025).