Escitalopram og risikoen for alvorlige bivirkninger

Baggrund Mange ældre voksne oplever psykiske helbredsforstyrrelser, såsom depression og angst, samtidig med at de har nedsat nyrefunktion. Escitalopram, en selektiv serotonin-genoptagelseshæmmer, er et almindeligt anvendt antidepressivum til ældre voksne til behandling af depression og angst, men aldring og nedsat nyrefunktion kan føre til øgede plasmakoncentrationer og en højere risiko for bivirkninger. Inkonsistente startdosisjusteringer for patienter med nedsat nyrefunktion er blevet bemærket i receptvejledninger, produktmonografier og andre standardkilder. Dette kan være en af grundene til den inkonsistente dosering, der observeres i rutinemæssig praksis, hvor mange ældre voksne med nedsat nyrefunktion påbegynder escitalopram med en dosis på 10 mg dagligt. Sådan en dosis, sammenlignet med den lavere dosis på 5 mg dagligt, kan være forbundet med en højere hyppighed af fald, frakturer, gastrointestinal blødning, arytmier, indlæggelse og dødelighed. På trods af disse bekymringer mangler der en virkelighedsbaseret evaluering.

Ved hjælp af en ny højtydende tilgang ved brug af Ontario's sundhedsdatabaser identificerede forskerne en øget risiko for uønskede udfald hos patienter med fremskreden CKD (estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) <45 mL/min/1,73 m² uden historie for dialyse eller nyretransplantation), der nylig var blevet ordineret Escitalopram, sammenlignet med en tilsvarende kohorte af ikke-brugere.

For at fremme og validere disse tidlige resultater planlægger forskerne at gennemføre en populationsbaseret retrospektiv kohortestudie blandt ældre voksne i Ontario, Canada. Denne undersøgelse vil bruge data til at undersøge 30-dages risikoen for alvorlige bivirkninger efter påbegyndelse af høje versus lave doser af escitalopram hos ældre voksne med nedsat nyrefunktion, med det formål at forbedre sikrere receptskrivningspraksis.

Metoder

I denne populationsbaserede retrospektive kohortestudie vil berettigede deltagere omfatte ældre voksne (≥66 år) med eGFR <45 mL/min/1,73 m² (som ikke modtager dialyse eller har en historie for nyretransplantation) fra Ontario (og muligvis Alberta), der fik udleveret en ny recept for oral Escitalopram (5 eller 10 mg/dag) med en dagsforsyning på ≥7 dage. I Ontario vil indsamlingen finde sted mellem 1. januar 2008 og 1. januar 2025. Baseret på den ordinerede daglige dosis vil individer blive inddelt i to grupper: lavdosis (5 mg/dag) og højdosis (10 mg/dag). Tendensscorevægtning vil blive brugt til at sikre, at begge grupper er velbalancerede med hensyn til et omfattende sæt af målte baselinekarakteristika. Det primære udfald vil være et 30-dages sammensat udfald af alleårsindlæggelse, besøg på skadestue eller dødelighed.

Formål

Er der en højere 30-dages risiko for et sammensat udfald af alleårsindlæggelse, alleårsbesøg på skadestue eller alleårsdødelighed blandt ældre voksne med nedsat nyrefunktion (en eGFR <45 mL/min per 1,73 m², men som ikke modtager dialyse eller har en historie for nyretransplantation), der påbegynder en høj dosis (10 mg/dag) versus en lav dosis (5 mg/dag) escitalopram i ambulant regi?

Modificerer kategorien af baseline eGFR risikoen for et 30-dages sammensat udfald blandt patienter, der påbegynder en højere dosis versus en lavere dosis af escitalopram i ambulant regi? Kohorten vil blive udvidet til at inkludere alle niveauer af baseline eGFR, og eGFR vil blive kategoriseret som ≥60, 45-59 og <45 mL/min per 1,73 m².

Studiedesign og -ramme

Datakilder: Forskere foreslår en populationsbaseret retrospektiv kohortestudie ved brug af sammenkædede administrative sundhedsdata fra Ontario, Canada. Hvis Ontario-kohorten er lille til at generere pålidelige estimater, vil forskerne øge stikprøvestørrelsen ved at udføre den samme analyse ved brug af Alberta's sundhedsadministrative data.

Ontario-data vil blive hentet fra ICES (ices.on.ca). Det tilbyder sikre, krypterede data på individniveau for Ontario-borgere, alle med universel adgang til hospitals- og lægetjenester under et statsfinansieret, enkeltbetaler-sundhedssystem. Brugen af data i denne undersøgelse er autoriseret under paragraf 45 i Ontario's Personal Health Information Protection Act, som ikke kræver gennemgang af en forskningsetisk komité. Undersøgelsen vil bruge Ontario's omfattende sundhedsdatabaser, såsom Ontario Drug Benefit (ODB) til receptdata, Registered Persons Database (RPDB) til demografiske data og vitalstatus, Canadian Institute for Health Information Discharge Abstract Database (CIHI-DAD) og National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) til indlæggelser og akutte besøg, Ontario Health Insurance Plan (OHIP) Database til lægeregninger, og Ontario Laboratories Information System (OLIS) til laboratoriedata, inklusive serumkreatinin, til estimering af nyrefunktion.

Hvis vi fortsætter med at gennemføre undersøgelsen i Alberta, vil Alberta-data blive tilgået gennem Alberta Kidney Disease Network (AKDN). Dette datasæt slutter omkring 2021.

Forskerne registrerer offentligt studieprotokollen og dokumenterer studiebeskrivelsen, designet og den statistiske analyse før udførelse af udfaldsanalyser. Resultaterne af denne undersøgelse vil blive rapporteret i overensstemmelse med RECORD-rapporteringsretningslinjer.

Studiepopulation

Forskerne vil inkludere alle ældre voksne (≥66 år) med en eGFR <45 mL/min per 1,73 m² (som ikke modtager dialyse eller har en historie for nyretransplantation), der modtog en ny recept for oral escitalopram med en startdosis på 5 eller 10 mg/dag og en dagsforsyning på ≥7 dage mellem 2008 og 2024. Udleveringsdatoen for recepten vil tjene som indeksdatoen, og kun den første berettigede recept vil blive inkluderet for at sikre unikt kohorteindtræden. Hvert individ kan kun indtræde i kohorten én gang. Patienter vil blive kategoriseret i "højdosis"- og "lavdosis"-SSRI-brugere.

Baselinekarakteristika

Sundhedsjournaler, folketællingsfiler, hospitalsjournaler, laboratoriedata og lægeregninger vil give baselinevariabler, herunder demografiske karakteristika (såsom alder, køn, landlighed og nabolagsindkomstkvintil), komorbiditeter og medicinanvendelse. Baselinekomorbiditeter og sundhedsudnyttelse vil blive vurderet ved hjælp af henholdsvis 5-årige og 1-årige tilbagebliksperioder fra indeksdatoen. Baselinemedicinanvendelse vil blive vurderet inden for 120 dage før indeksdatoen. Patienter skal have en ambulant serumkreatininniveau målt inden for 365 dage før kohorteindtræden, hvilket gør det muligt at estimere eGFR ved hjælp af 2021 CKD-EPI-ligningen. Eksklusionskriterier inkluderer terminal nyresygdom (på dialyse eller har modtaget en nyretransplantation).

Udfald

Det foruddefinerede primære udfald er defineret som det 30-dages sammensatte udfald af alleårsindlæggelse, besøg på skadestue eller dødelighed. Kun den første indlæggelse eller det første besøg på skadestue i de første 30 dage tælles. Komponenterne i det primære sammensatte udfald (alleårsindlæggelse, alleårsbesøg på skadestue eller alleårsdødelighed) er nøjagtigt kodet i ICES-data. Observationsvinduet for studieudfald vil begynde på datoen for receptudlevering og vil vare 30 dage efter påbegyndelse. Tab til opfølgning for studieudfald forventes at være <0,3%, da observationsvinduet for udfald vil være <90 dage, og provinsiel emigration i denne aldersgruppe (den eneste årsag til tab til opfølgning) er <0,5% årligt. Deltagernes observationstid vil blive censureret på tidspunktet for den første forekomst af udfaldet af interesse, død (hvis ikke udfaldet af interesse) eller 30 dage efter indeksdatoen, alt efter hvad der kommer først.

Sekundære udfald vil inkludere

1. Komponenter af det primære sammensatte udfald: 30-dages alleårsindlæggelse, alleårsbesøg på skadestue og alleårsdødelighed, som hver især undersøges separat.
2. 30-dages sammensat udfald af et hospitalsmøde (hospitalsindlæggelse eller besøg på skadestue) med delirium eller encefalopati (desorientering, forbigående ændring af bevidsthed, andre og uspecificerede symptomer og tegn vedrørende kognitiv funktion) eller hospitalsmøde med modtagelse af en akut computertomografi-scanning af hovedet.
3. 30-dages sammensat udfald af et hospitalsmøde (hospitalsindlæggelse eller besøg på skadestue) med fraktur (hofte, lårben, overarmsben, håndled/underarm, bækken og rygsøjle), fald, hypotension eller synkope
4. 30-dages hospitalsmøde (hospitalsindlæggelse eller besøg på skadestue) med sammensat udfald af atrieflimren/-flagren eller ventrikulær arytmi, eller anden arytmi (inklusive pacemakerindlæggelse, hjertebanken, uspecificeret takykardi, atrioventrikulært blok, supraventrikulær takykardi, andre ledningsforstyrrelser, implanterbar kardioverter-defibrillator)

Statistisk analyseplan

Kategoriske variable vil blive opsummeret som frekvenser og proportioner, mens kontinuerte variable vil blive opsummeret som middelværdier med standardafvigelser (SD) eller medianer med interkvartilrækkevidder (IQR), som passende.

Baselinekarakteristika vil blive sammenlignet mellem grupperne, startende med højdosisgruppen (10 mg/dag) og lavdosisgruppen (5 mg/dag), ved hjælp af standardiserede middelværdiforskelle (SMD'er). En absolut SMD større end 10% vil blive betragtet som indikativ for en meningsfuld ubalance.

Balancering af sammenligningsgruppe: Forskere vil bruge invers sandsynlighed for behandlingsvægtning (IPTW) på tendensscoren til at balancere baselinekarakteristika mellem højdosisgruppen (10 mg/dag) og lavdosisgruppen (5 mg/dag), herunder kendte prædiktorer for escitaloprambrug. Tendensscorer vil blive genereret ved hjælp af en multivariabel logistisk regressionsmodel med alle baselinekarakteristika. Gennemsnitlig behandlingseffekt hos de behandlede (ATT) vægte vil blive brugt, hvor patienter i lavdosisgruppen vil blive tildelt vægte beregnet som (tendensscore / [1 - tendensscore]), og patienter i højdosisgruppen vil modtage en vægt på 1. Denne metode vil producere en vægtet pseudostikprøve af patienter i referencegruppen, dvs. lavdosis escitalopram (5 mg/dag), med en lignende fordeling af målte baselinekarakteristika som højdosis escitalopram (10 mg/dag) gruppen. Baselinekarakteristika vil blive sammenlignet mellem grupper ved hjælp af standardiserede forskelle i både uvægtede og vægtede stikprøver.

Regressionsanalyse: For at evaluere det primære udfalds sammensatte mål for alleårsindlæggelse, alleårsbesøg på skadestue eller alleårsdødelighed, vil forskerne anvende en modificeret Poisson-regressionsanalyse for at estimere risikoforholdet (95% KI) og binomial regression for at estimere risikoforskellen (95% KI) ved brug af den vægtede kohorte, med lavdosis escitalopram (5 mg/dag) gruppen som reference.

Sekundære analyser: Forskere vil udføre uafhængig test for alle sekundære udfald uden justering for multiple sammenligninger. Hver test vil blive udført og rapporteret uafhængigt.

I overensstemmelse med bedste praksis vil det primære udfald blive præsenteret med dets P-værdi, og forskerne vil rapportere alle sekundære udfald ved hjælp af punktskøn med 95% konfidensintervaller.

Yderligere analyser

Forskerne planlægger at gennemføre fem yderligere analyser.

1. Effektmålingsmodifikation (EMM): For EMM vil forskerne udvide kohorten til alle eGFR-niveauer og kategorisere dem i tre grupper: eGFR ≥60, 45-<60 og <45 mL/min/1,73 m². Baselinekarakteristika mellem højdosis (10 mg/dag) og lavdosis (5 mg/dag) escitalopram grupper vil blive vurderet ved hjælp af standardiserede forskelle for alle nyrefunktionskategorier kombineret og derefter inden for hver af de tre eGFR-kategorier (≥60, 45-<60 og <45 mL/min/1,73 m²).

   For at balancere baselinekarakteristika mellem højdosis- og lavdosis escitalopram grupper, vil forskerne anvende IPTW-metoden (beskrevet ovenfor), baseret på tendensscorer for alle eGFR-kategorier kombineret og inden for hver af de tre eGFR-kategorier.

   EMM vil blive vurderet på både den additive og multiplikative skala.

   • For additiv interaktion vil forskerne bruge binomial regression med en identitetslink til at estimere risikoforskelle, inklusive en interaktionsterm mellem lavdosis- og højdosis escitalopram grupper og eGFR-strata.
   • For multiplikativ interaktion vil forskerne bruge modificeret Poisson-regressionsanalyse til at estimere risikoforhold, inklusive en interaktionsterm mellem lavdosis- og højdosis escitalopram grupper og eGFR-strata.
2. Den højtydende beregningsanalyse, hvor forskerne udførte 700+ populationsbaserede, nye-bruger kohortestudier, hver sammenlignende 74 akutte (30-dages) udfald på tværs af strata for nyrefunktion (PMID: 38186562), foreslog, at escitaloprambrug versus ingen brug forårsager skade hos patienter med nedsat nyrefunktion. Den højtydende beregningsanalyse brugte Ontario-data fra 1. januar 2008 til 1. marts 2020. En undergruppesanalyse vil blive udført for den primære analyse ved at begrænse kohorten til før 1. marts 2020 (overlap med højtydende beregningsperiode) og efter 1. marts 2020 (ingen overlap).
3. Beregn fareforholdet for alle udfald inden for 30 dage, der illustrerer effekten af interventionen på hvert udfald over tid. Forskere forventer, at fareforhold vil være lignende risikoforhold.
4. Udfør E-værdianalyser for at bestemme den minimale associationsstyrke, en umålt forvirrende faktor ville have brug for med både receptmedicinen og udfaldet af interesse for at eliminere den observerede association.
5. Forskerne vil sammenligne risikoen for det primære udfald mellem en gruppe af nye brugere af 10 mg/dag escitalopram vs. en gruppe af ældre voksne uden escitaloprambrug (ikke-brugere). Det samme vil også blive gjort med en gruppe af nye brugere af 5 mg/dag escitalopram vs. en gruppe af ældre voksne uden escitaloprambrug (ikke-brugere). Forskere vil anvende de samme baselinekarakteristika og anvende de statistiske analysemetoder brugt i den primære analyse.

Kombinering af udfaldsresultater fra Ontario og Alberta

*Denne tilgang vil kun blive brugt, hvis vi fortsætter med at analysere Alberta-data.

Privatlivsbevarende metoder:

I Canada kan forskerne ikke forbinde individniveau patientdata fra forskellige provinser på grund af privatlivsbekymringer. Men forskerne vil kombinere resultater fra begge provinser (Ontario og Alberta) ved hjælp af en privatlivsbevarende metode for at opretholde dataprivatliv og overholdelse af regler. Den foreslåede metode kræver kun en enkelt overførsel af opsummeringsniveau output fra hver provins til forskningsteamet (vil blive tilpasset fra teknikkerne fra Shu et al. 2025).