에스시탈로프람과 중대한 이상반응의 위험

배경 많은 노인들이 신기능 저하와 함께 우울증과 불안 같은 정신 건강 장애를 경험합니다. 에스시탈로프람은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제로, 노인들의 우울증과 불안 치료를 위해 일반적으로 처방되는 항우울제이지만, 노화와 신기능 저하는 혈장 농도 증가와 부작용 위험 증가로 이어질 수 있습니다. 신기능이 저하된 환자들에 대한 시작 용량 조정이 처방 참고 자료, 제품 설명서 및 기타 표준 자료에서 일관되지 않게 제시되고 있습니다. 이는 신기능이 저하된 많은 노인들이 하루 10mg 용량으로 에스시탈로프람을 시작하는 일상 진료에서 관찰되는 불일치한 투약의 한 원인일 수 있습니다. 이러한 용량은 하루 5mg의 낮은 용량에 비해 낙상, 골절, 위장관 출혈, 부정맥, 입원 및 사망률이 더 높을 수 있습니다. 이러한 우려에도 불구하고 실제 임상 환경에서의 평가는 부족합니다.

온타리오 의료 데이터베이스를 사용한 새로운 고처리량 접근법을 통해 연구진은 진행성 만성 신장병(추정 사구체 여과율(eGFR) <45 mL/분/1.73 m², 투석 또는 신장 이식력 없음)이 있는 환자들 중 새로 에스시탈로프람을 처방받은 군이 비사용자 유사 코호트에 비해 유해한 결과 위험이 증가함을 확인했습니다.

이러한 초기 발견을 발전시키고 검증하기 위해 연구진은 캐나다 온타리오주의 노인들을 대상으로 인구 기반 후향적 코호트 연구를 수행할 계획입니다. 이 연구는 신기능이 저하된 노인들에서 고용량 대 저용량 에스시탈로프람 시작 후 30일 내 심각한 부작용 위험을 조사하기 위해 데이터를 사용하여 더 안전한 처방 관행을 향상시키는 것을 목표로 합니다.

방법

이 인구 기반 후향적 코호트 연구에서 적격 참가자는 온타리오주(및 가능하면 앨버타주)에서 eGFR <45 mL/분/1.73 m²(투석을 받지 않거나 신장 이식력 없음)인 노인들(≥66세)로, 새로운 외래 처방으로 경구 에스시탈로프람(5 또는 10 mg/일)을 7일 이상 공급받은 사람들을 포함합니다. 온타리오에서는 2008년 1월 1일부터 2025년 1월 1일 사이에 대상자를 모집합니다. 처방된 일일 용량에 따라 개인들은 저용량(5 mg/일)과 고용량(10 mg/일) 두 그룹으로 나뉩니다. 두 그룹이 측정된 기저 특성의 포괄적인 집합에서 잘 균형을 이루도록 하기 위해 성향 점수 가중치가 사용됩니다. 주요 결과는 30일 내 전원인 입원, 응급실 방문 또는 사망의 복합 지표가 될 것입니다.

목표

신기능이 저하된(eGFR <45 mL/분/1.73 m²이지만 투석을 받지 않거나 신장 이식력 없음) 노인들 중 외래 환경에서 고용량(10 mg/일) 대 저용량(5 mg/일) 에스시탈로프람을 시작하는 경우, 30일 내 전원인 입원, 전원인 응급실 방문 또는 전원인 사망의 복합 결과 위험이 더 높은가?

외래 환경에서 고용량 대 저용량 에스시탈로프람을 시작하는 환자들 중 기저 eGFR 범주가 30일 복합 결과 위험을 수정하는가? 코호트는 모든 수준의 기저 eGFR을 포함하도록 확장될 것이며, eGFR은 ≥60, 45-59, 및 <45 mL/분/1.73 m²로 분류될 것입니다.

연구 설계 및 설정

데이터 출처: 연구진은 캐나다 온타리오주의 연결된 행정 건강 데이터를 사용한 인구 기반 후향적 코호트 연구를 제안합니다. 온타리오 코호트가 신뢰할 수 있는 추정치를 생성하기에 작은 경우, 연구진은 앨버타 건강 행정 데이터를 사용하여 동일한 분석을 수행하여 표본 크기를 확대할 것입니다.

온타리오 데이터는 ICES(ices.on.ca)에서 제공됩니다. 이는 정부가 자금을 지원하는 단일 지불자 의료 시스템 하에 병원 및 의사 서비스에 보편적 접근이 있는 온타리오 거주자들을 위한 안전하고 암호화된 개인 수준 데이터를 제공합니다. 이 연구에서의 데이터 사용은 연구 윤리 위원회의 검토가 필요하지 않은 온타리오 개인 건강 정보 보호법 제45조에 따라 승인됩니다. 연구는 처방 데이터를 위한 온타리오 약물 혜택(ODB), 인구통계 및 생사 상태를 위한 등록 인구 데이터베이스(RPDB), 입원 및 응급 방문을 위한 캐나다 보건정보연구소 퇴원요약 데이터베이스(CIHI-DAD) 및 국가 외래 진료 보고 시스템(NACRS), 의사 청구 청구를 위한 온타리오 건강 보험 계획(OHIP) 데이터베이스, 신기능 추정을 포함한 혈청 크레아티닌을 포함한 실험실 데이터를 위한 온타리오 실험실 정보 시스템(OLIS)과 같은 온타리오의 포괄적인 건강 데이터베이스를 사용할 것입니다.

앨버타에서 연구를 수행하기로 결정하는 경우, 앨버타 데이터는 앨버타 신장병 네트워크(AKDN)를 통해 접근됩니다. 이 데이터셋은 ~2021년에 종료됩니다.

연구진은 결과 분석을 수행하기 전에 연구 프로토콜을 공개적으로 등록하고 연구 설명, 설계 및 통계 분석을 문서화하고 있습니다. 이 연구의 결과는 RECORD 보고 지침을 준수하여 보고될 것입니다.

연구 인구

연구진은 2008년부터 2024년 사이에 eGFR <45 mL/분/1.73 m²(투석을 받지 않거나 신장 이식력 없음)인 모든 노인들(≥66세) 중 초기 용량이 5 또는 10 mg/일이고 7일 이상 공급된 새로운 외래 처방으로 경구 에스시탈로프람을 받은 사람들을 포함할 것입니다. 처방의 조제 날짜가 기준 날짜로 사용되며, 고유한 코호트 진입을 보장하기 위해 첫 번째 적격 처방만 포함됩니다. 각 개인은 코호트에 한 번만 진입할 수 있습니다. 환자들은 "고용량"과 "저용량" SSRI 사용자로 분류될 것입니다.

기저 특성

건강 기록, 인구 조사 파일, 병원 기록, 실험실 데이터 및 의사 청구 청구는 인구통계학적 특성(연령, 성별, 농촌성, 지역 소득 5분위 등), 동반 질환 및 약물 사용을 포함한 기저 변수를 제공할 것입니다. 기저 동반 질환과 의료 이용은 각각 기준 날짜로부터 5년 및 1년의 회고 기간을 사용하여 평가될 것입니다. 기저 약물 사용은 기준 날짜 이전 120일 이내에 평가될 것입니다. 환자들은 코호트 진입 전 365일 이내에 외래 혈청 크레아티닌 수치가 측정되어야 하며, 이를 통해 2021년 CKD-EPI 방정식을 사용하여 eGFR을 추정할 수 있습니다. 제외 기준에는 말기 신장병(투석 중이거나 신장 이식을 받은 경우)이 포함됩니다.

결과

사전 지정된 주요 결과는 30일 내 전원인 입원, 응급실 방문 또는 사망의 복합 결과로 정의됩니다. 처음 30일 내 첫 번째 입원 또는 응급실 방문만 계산됩니다. 주요 복합 결과의 구성 요소(전원인 입원, 전원인 응급실 방문 또는 전원인 사망)는 ICES 데이터에 정확하게 코딩되어 있습니다. 연구 결과에 대한 관찰 기간은 처방 조제 날짜에 시작되어 시작 후 30일 동안 지속될 것입니다. 연구 결과에 대한 추적 손실은 <0.3%일 것으로 예상됩니다. 결과에 대한 관찰 기간이 <90일이며, 이 연령대의 주 이민(추적 손실의 유일한 이유)이 연간 <0.5%이기 때문입니다. 참가자 관찰 시간은 관심 결과의 첫 발생 시점, 사망(관심 결과가 아닌 경우), 또는 기준 날짜로부터 30일 후 중 먼저 도래하는 시점에서 중단될 것입니다.

2차 결과는 다음을 포함합니다.

1. 주요 복합 결과의 구성 요소: 30일 내 전원인 입원, 전원인 응급실 방문 및 전원인 사망, 각각 별도로 검토됩니다.
2. 섬망 또는 뇌병증(방향 감각 상실, 일시적 의식 변화, 인지 기능 관련 기타 및 상세 불명 증상 및 징후)이 있는 병원 방문(입원 또는 응급실 방문) 또는 긴급 두부 컴퓨터 단층 촬영을 받은 병원 방문의 30일 복합 결과.
3. 골절(고관절, 대퇴골, 상완골, 손목/전완골, 골반 및 척추), 낙상, 저혈압 또는 실신이 있는 병원 방문(입원 또는 응급실 방문)의 30일 복합 결과.
4. 심방 세동/조동 또는 심실 부정맥, 또는 기타 부정맥(페이스메이커 삽입, 두근거림, 상세 불명 빈맥, 방실 차단, 심실 상성 빈맥, 기타 전도 장애, 이식형 심장 제세동기 포함)의 복합 결과가 있는 병원 방문(입원 또는 응급실 방문)의 30일 결과.

통계 분석 계획

범주형 변수는 빈도와 비율로 요약되고, 연속 변수는 적절하게 평균과 표준 편차(SD) 또는 중앙값과 사분위 범위(IQR)로 요약될 것입니다.

기저 특성은 고용량(10 mg/일)과 저용량(5 mg/일) 그룹 간에 표준화 평균 차이(SMD)를 사용하여 비교될 것입니다. 절대 SMD가 10%를 초과하는 경우 의미 있는 불균형으로 간주됩니다.

비교군 균형 조정: 연구진은 고용량(10 mg/일)과 저용량(5 mg/일) 그룹 간 기저 특성을 균형 있게 하기 위해 에스시탈로프람 사용의 알려진 예측 변수를 포함하여 성향 점수에 대한 역확률 치료 가중치(IPTW)를 사용할 것입니다. 성향 점수는 모든 기저 특성을 사용한 다변량 로지스틱 회귀 모델로 생성될 것입니다. 처치받은 집단의 평균 치료 효과(ATT) 가중치가 사용될 것이며, 저용량 그룹의 환자들은 (성향 점수 / [1 - 성향 점수])로 계산된 가중치가 할당되고, 고용량 그룹의 환자들은 1의 가중치를 받을 것입니다. 이 방법은 측정된 기저 특성의 유사한 분포를 가진 고용량 에스시탈로프람(10 mg/일) 그룹과 유사한 분포를 가진 참조 그룹, 즉 저용량 에스시탈로프람(5 mg/일)의 가중된 의사 표본을 생성할 것입니다. 기저 특성은 가중되지 않은 및 가중된 표본 모두에서 그룹 간 표준화 차이를 사용하여 비교될 것입니다.

회귀 분석: 전원인 입원, 전원인 응급실 방문 또는 전원인 사망의 주요 결과 복합 측정치를 평가하기 위해 연구진은 수정 포아송 회귀 분석을 적용하여 위험 비율(95% CI)을 추정하고 이항 회귀를 사용하여 위험 차이(95% CI)를 추정할 것이며, 저용량 에스시탈로프람(5 mg/일) 그룹을 참조로 사용한 가중 코호트를 사용합니다.

2차 분석: 연구진은 다중 비교 조정 없이 모든 2차 결과에 대한 독립적인 검정을 수행할 것입니다. 각 검정은 독립적으로 수행되고 보고될 것입니다.

모범 사례에 따라 주요 결과는 P-값과 함께 제시될 것이며, 연구진은 모든 2차 결과를 점 추정치와 95% 신뢰 구간을 사용하여 보고할 것입니다.

추가 분석

연구진은 다섯 가지 추가 분석을 수행할 계획입니다.

1. 효과 측정 수정(EMM): EMM을 위해 연구진은 코호트를 모든 eGFR 수준으로 확장하고 eGFR ≥60, 45-<60, 및 <45 mL/분/1.73 m²의 세 그룹으로 분류할 것입니다. 고용량(10 mg/일)과 저용량(5 mg/일) 에스시탈로프람 그룹 간 기저 특성은 모든 신장 기능 범주를 결합한 후 세 eGFR 범주(≥60, 45-<60, 및 <45 mL/분/1.73 m²) 각각 내에서 표준화 차이를 사용하여 평가될 것입니다.

   고용량과 저용량 에스시탈로프람 그룹 간 기저 특성을 균형 있게 하기 위해 연구진은 모든 eGFR 범주를 결합한 후 세 eGFR 범주 각각 내에서 성향 점수에 기반한 IPTW 방법(위에서 설명)을 적용할 것입니다.

   EMM은 가법 및 승법 척도 모두에서 평가될 것입니다.

   • 가법 상호작용의 경우 연구진은 저용량 및 고용량 에스시탈로프람 그룹과 eGFR 층 사이의 상호작용 항을 포함하는 위험 차이를 추정하기 위해 항등 연결 함수를 사용한 이항 회귀를 사용할 것입니다.
   • 승법 상호작용의 경우 연구진은 저용량 및 고용량 에스시탈로프람 그룹과 eGFR 층 사이의 상호작용 항을 포함하는 위험 비율을 추정하기 위해 수정 포아송 회귀 분석을 사용할 것입니다.
2. 연구진이 700개 이상의 인구 기반 신규 사용자 코호트 연구를 실행한 고처리량 컴퓨팅 분석에서 각각 신장 기능 층(PMID: 38186562)에서 74개의 급성(30일) 결과를 비교한 결과, 에스시탈로프람 사용 대 비사용이 신기능이 저하된 환자들에게 해를 끼친다는 것을 시사했습니다. 고처리량 컴퓨팅 분석은 2008년 1월 1일부터 2020년 3월 1일까지의 온타리오 데이터를 사용했습니다. 주요 분석에 대한 하위 그룹 분석이 2020년 3월 1일 이전(고처리량 컴퓨팅 기간과 중복)과 2020년 3월 1일 이후(중복 없음)로 코호트를 제한하여 수행될 것입니다.
3. 30일 내 모든 결과에 대한 위험 비율을 계산하여 시간에 따른 중재의 효과를 설명합니다. 연구진은 위험 비율이 위험 비율과 유사할 것으로 예상합니다.
4. E-값 분석을 수행하여 관찰된 연관성을 없애기 위해 측정되지 않은 교란 변수가 처방 약물과 관심 결과 모두와 가져야 할 최소 연관 강도를 결정합니다.
5. 연구진은 하루 10mg 에스시탈로프람의 신규 사용자 그룹 대 에스시탈로프람을 사용하지 않는 노인 그룹(비사용자) 간 주요 결과 위험을 비교할 것입니다. 동일한 비교가 하루 5mg 에스시탈로프람의 신규 사용자 그룹 대 에스시탈로프람을 사용하지 않는 노인 그룹(비사용자) 간에도 수행될 것입니다. 연구진은 주요 분석에서 사용된 동일한 기저 특성과 통계 분석 방법을 활용할 것입니다.

온타리오와 앨버타의 결과 결합

*이 접근법은 앨버타 데이터를 분석하기로 결정하는 경우에만 사용됩니다.

개인정보 보호 방법:

캐나다에서는 연구진이 개인정보 보호 문제로 인해 다른 주의 개인 수준 환자 데이터를 연결할 수 없습니다. 그러나 연구진은 데이터 개인정보 보호와 규정 준수를 유지하기 위해 개인정보 보호 방법을 사용하여 두 주(온타리오와 앨버타)의 결과를 결합할 것입니다. 제안된 방법은 각 주로부터 연구팀으로의 요약 수준 출력물의 단일 전송만 필요로 합니다(Shu et al. 2025의 기술에서 적용될 것입니다).