ベタイン対プラセボの第II相ランダム化比較試験：血清学的に診断された代謝機能障害関連脂肪性肝炎（MASH）

患者は、以下のすべての基準を満たす場合に登録対象となります。

1. 外来患者であること
2. 本試験に参加している臨床施設で医療を受けていること
3. メタボリックシンドロームの1つ以上の構成要素に基づく、代謝機能不全関連脂肪性肝疾患の臨床診断があること
4. 無作為化前28日以内の最新測定値でALT≥50 U/Lであること
5. 無作為化前60日以内にNIS2+≥0.6815であること
6. 年齢が18歳から75歳まで（両端を含む）であること
7. BMI≥28であること
8. MRI PDFF≥10%であること
9. 2型糖尿病の参加者は、無作為化前4か月間、安定した薬剤投与を受けていること
10. 経口薬を服用可能であり、研究薬剤の投与計画に従う意思があること
11. すべての研究手順（各診察時の研究薬剤返却を含む）に従う意思を表明し、試験期間中に参加可能であること
12. 研究期間を通じて、包括的な生活習慣改善（栄養、運動、行動変容を含む）に同意すること
13. 生殖可能な女性の場合：スクリーニング前少なくとも1か月間、高度に効果的な避妊法を使用しており、研究参加中および研究薬剤投与終了後（すなわち、第24週の研究診察後）さらに4週間、その方法を使用することに同意すること
14. 署名および日付入りのインフォームド・コンセント文書を提出すること

以下のいずれかの基準に該当する個人は、本試験への参加から除外されます。

1. 過去6か月以内にMASH治療のためのFDA承認薬を使用した、または今後12か月以内にMASH治療のためのFDA承認薬を使用する予定があること
2. 過去6か月以内にグルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1 RA）またはGLP-1/GIP受容体作動薬を使用した、または今後12か月以内に使用する予定があること
3. 過去6か月以内に体重減少を目的とした薬剤を使用した、または今後12か月以内に使用する予定があること
4. 過去90日以内にインスリンを受けた、または今後6か月以内にインスリンが必要と予想されること
5. 登録前60日以内にHbA1cが9.5%以上であるなど、コントロール不良の糖尿病があること
6. スクリーニング前90日間で、自己申告（または記録）による体重変化が5%を超えるなど、不安定な体重があること
7. スクリーニング前3か月間で、月に1週間以上の中程度または重度のアルコール摂取があること。 中程度のアルコール摂取は、女性で1日20g超（週14杯超）、男性で1日30g超（週21杯超）と定義されます。 1杯は、ビール12オンス、ワイン5オンス、または80プルーフの蒸留酒1.5オンス、または他のアルコール飲料での同等のアルコール量と定義されます。
8. ホスファチジルエタノール（PEth）検査が50μg/L超であること。 （注：PEthはスクリーニング時に実施されます。 PEthが50μg/L超の参加者は除外されます。 スクリーニング時にPEthが50μg/L超の参加者に対するPEthの再検査は許可されません。）
9. 現地の研究医の判断に基づき、アルコール摂取量を確実に定量化できないこと
10. 過去30日以内に5日以上、プレドニゾン換算で10mg/日以上の用量のコルチコステロイドを使用したこと
11. 無作為化前6か月間で2週間以上、NAFLDと歴史的に関連のある薬剤（アミオダロン、メトトレキサート、全身性グルココルチコイド、テトラサイクリン、タモキシフェン、ホルモン補充療法で使用される用量を超えるエストロゲン、アナボリックステロイド、バルプロ酸、その他の既知の肝毒性物質）の継続的使用があること

12. 以下のいずれかで定義される肝硬変があること：

    • FibroScan®肝硬度＞18 kPa。 注：FibroScan®肝硬度が18から20 kPaの間の参加者は、肝生検で肝硬変が示されず、他の除外基準に該当しない場合に登録できます。
    • MRE肝硬度＞5.0 kPa
    • 過去の肝生検で肝硬変が示されていること
    • 食道静脈瘤、腹水、または肝性脳症の既往歴があること

13. スクリーニング中（または、スクリーニング中に繰り返されない場合、無作為化前60日以内に行われた血液検査）の以下の検査結果：

    • 男性でHDL＞46 mg/dL、女性でHDL＞58 mg/dL
    • 現地研究施設の臨床検査室におけるASTまたはALT＞正常上限の5倍
    • 血清アルブミン＜3.5 g/dL
    • 直接ビリルビン＞0.6 mg/dL
    • 血小板数＜125,000/mm3
    • eGFR＜40 mL/min
    • INR＞1.2（抗凝固薬を投与されていない参加者において）

14. 他の形態の慢性肝疾患の証拠があること：

    • B型肝炎表面抗原（HBsAg）の存在で定義されるB型肝炎
    • C型肝炎ウイルス（HCV）RNAの存在またはC型肝炎の既往治療で定義されるC型肝炎
    • 適合する肝組織像または推定自己免疫性肝疾患の治療受診で定義される自己免疫性肝疾患の診断があること
    • 以下の少なくとも2つで診断される原発性胆汁性胆管炎：主にアルカリホスファターゼ上昇に基づく胆汁うっ滞の生化学的証拠、抗ミトコンドリア抗体（AMA）＞25、非化膿性破壊性胆管炎および小葉間胆管破壊の組織学的証拠
15. 原発性硬化性胆管炎があること
16. ウィルソン病、α-1-アンチトリプシン肝疾患、または血色素沈着症の既知の既往歴があること。 MASH以外の現在活動性の他のタイプの肝疾患（薬剤性肝疾患、肝癌、胆管閉塞など）があること
17. 胆道バイパス術の既往歴または現在の胆道閉塞の証拠があること
18. 過去60日間に3日以上入院したこと
19. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の陽性反応があること
20. 過去に以下のいずれかがあること：心筋梗塞、脳卒中、またはニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスII、III、またはIVの心不全分類
21. 無作為化前6か月以内に不安定狭心症または一過性脳虚血発作で入院したこと
22. 現在癌が疑われる、または過去に癌の既往歴があること（外科的に切除された皮膚の基底細胞癌を除く）
23. 活動性の重篤な医学的疾患があり、予後が5年未満である可能性があること
24. スクリーニング前1年間に吸入または注射薬を含む活動的な薬物乱用があること
25. 妊娠中、授乳中、または妊娠を意図している女性、または生殖可能で高度に効果的な避妊法を使用していない女性であること
26. 現在コリン、ベタイン、またはS-アデノシルメチオニンのサプリメントを使用している、または研究期間中の使用を控えることを拒否すること
27. 無作為化前60日以内にIND試験に参加したこと
28. その他、治験責任医師の意見において、コンプライアンスを妨げたり研究完了を妨げたりする状態（治療カプセルの嚥下不能を含む）があること
29. インフォームド・コンセントの提供に失敗または不能であること