Un ensayo de fase II RCT de betaina frente a placebo para la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH) diagnosticada serológicamente

Los pacientes deben cumplir todos los siguientes criterios para ser elegibles para la inscripción.

1. Paciente ambulatorio
2. Recibir atención médica en un centro clínico que participe en este ensayo.
3. Diagnóstico clínico de enfermedad hepática esteatótica asociada a disfunción metabólica basado en tener 1 o más componentes del síndrome metabólico.
4. ALT ≥50 U/L en la medición más reciente y dentro de los 28 días previos a la aleatorización
5. NIS2+ ≥0,6815 dentro de los 60 días previos a la aleatorización
6. Edad de 18 a 75 años (inclusive).
7. IMC≥28.
8. PDFF por RM ≥10%.
9. Los participantes con diabetes tipo 2 deben estar recibiendo dosis estables de medicamentos durante los 4 meses previos a la aleatorización.
10. Capacidad para consumir medicación oral y disposición a adherirse al régimen de medicación del estudio.
11. Declaración de voluntad de cumplir con todos los procedimientos del estudio, incluida la devolución de los medicamentos del estudio en cada visita clínica, y disponibilidad durante la duración del ensayo.
12. Acuerdo de adherirse a una modificación integral del estilo de vida (que involucre nutrición, ejercicio y modificación del comportamiento) durante toda la duración del estudio.
13. Para mujeres con potencial reproductivo: uso de anticoncepción altamente efectiva durante al menos 1 mes antes del cribado y acuerdo de usar dicho método durante la participación en el estudio y durante 4 semanas adicionales después del final de la administración de la medicación del estudio (es decir, después de la visita de estudio de la Semana 24).
14. Provisión de un formulario de consentimiento informado firmado y fechado.

Un individuo que cumpla cualquiera de los siguientes criterios será excluido de participar en este ensayo.

1. Uso de medicamentos aprobados por la FDA para el tratamiento de MASH dentro de los 6 meses anteriores o previsión de usar un medicamento aprobado por la FDA para MASH durante los próximos 12 meses.
2. Uso de un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1 RA) o agonista del receptor GLP-1/GIP en los 6 meses anteriores o uso previsto durante los próximos 12 meses.
3. Uso de un medicamento diseñado para reducir el peso dentro de los 6 meses anteriores o uso previsto en los próximos 12 meses.
4. Haber recibido insulina en los últimos 90 días o previsión de necesitar insulina en los próximos 6 meses.
5. Diabetes no controlada definida como HbA1c del 9,5% o superior dentro de los 60 días previos a la inscripción.
6. Peso corporal inestable definido como un cambio >5% autoinformado (o documentado) en el peso corporal en el período de los 90 días previos al cribado.
7. Consumo moderado o elevado de alcohol más de 1 semana/mes durante los 3 meses previos al cribado. El consumo moderado de alcohol se define como más de 20 g/día (>14 bebidas/semana) en mujeres o más de 30 g/día (>21 bebidas por semana) en hombres. Una bebida se define como 12 onzas de cerveza, 5 onzas de vino o 1,5 onzas de licor de 80 grados, o la cantidad equivalente de alcohol en otras bebidas alcohólicas.
8. Prueba de fosfatidiletanol (PEth) > 50 ug/L. (NOTA: El PEth se realizará en el cribado. Se excluirá a los participantes con PEth >50 ug/L. No se permite repetir la prueba de PEth en participantes con un PEth >50 ug/L en el cribado.)
9. Incapacidad para cuantificar de manera fiable el consumo de alcohol según el criterio del médico investigador local.
10. Uso de corticosteroides en una dosis igual o superior a 10 mg/día de prednisona, durante más de 5 días dentro de los 30 días anteriores.
11. Uso continuado de fármacos históricamente asociados con la EHGNA (amiodarona, metotrexato, glucocorticoides sistémicos, tetraciclinas, tamoxifeno, estrógenos en dosis superiores a las utilizadas para la terapia hormonal sustitutiva, esteroides anabólicos, ácido valproico y otros hepatotoxinas conocidas) durante más de 2 semanas en los 6 meses previos a la aleatorización.

12. Cirrosis hepática, definida como cualquiera de las siguientes:

    • Rigidez hepática por FibroScan® >18 kPa. Nota: Los participantes con rigidez hepática por FibroScan® entre 18 y 20 kPa pueden ser inscritos si tienen una biopsia hepática que no demuestre cirrosis, siempre que no tengan otro criterio de exclusión.
    • Rigidez hepática por MRE >5,0 kPa
    • Biopsia hepática previa que demuestre cirrosis
    • Antecedentes de varices esofágicas, ascitis o encefalopatía hepática

13. Los siguientes análisis de laboratorio durante el cribado (o en análisis de sangre realizados dentro de los 60 días previos a la aleatorización, si no se repiten durante el cribado):

    • HDL >46 mg/dL para un hombre o >58 mg/L para una mujer
    • AST o ALT >5 x LSN para el laboratorio clínico en el centro de estudio local
    • Albúmina sérica <3,5 g/dL
    • Bilirrubina directa >0,6 mg/dL
    • Recuento de plaquetas inferior a 125.000 /mm3
    • TFGe < 40 mL/min
    • INR >1,2 (en un participante que no recibe medicamentos anticoagulantes)

14. Evidencia de otras formas de enfermedad hepática crónica:

    • Hepatitis B definida por la presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg)
    • Hepatitis C definida por la presencia del ARN del virus de la hepatitis C (VHC) o tratamiento previo para la hepatitis C
    • Un diagnóstico de enfermedad hepática autoinmune definido por histología hepática compatible o recepción de tratamiento para presunta enfermedad hepática autoinmune.
    • Colangitis biliar primaria diagnosticada por al menos 2 de los siguientes: Evidencia bioquímica de colestasis basada principalmente en elevación de fosfatasa alcalina Anticuerpo antimitocondrial (AMA) >25 Evidencia histológica de colangitis destructiva no supurativa y destrucción de los conductos biliares interlobulillares
15. Colangitis esclerosante primaria
16. Antecedentes conocidos de enfermedad de Wilson, enfermedad hepática por alfa-1-antitripsina o hemocromatosis. Cualquier otro tipo de enfermedad hepática que esté actualmente activa aparte de MASH, como enfermedad hepática inducida por fármacos, cáncer de hígado u obstrucción del conducto biliar.
17. Antecedentes de derivación biliar o evidencia de obstrucción biliar actual.
18. Hospitalización durante más de 3 días en los 60 días anteriores.
19. Positividad conocida para la infección por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
20. Cualquiera de los siguientes en el pasado: infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o clasificación de insuficiencia cardíaca de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) Clase II, III o IV
21. Hospitalización por angina de pecho inestable o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses previos a la aleatorización.
22. Sospecha actual de cáncer o antecedentes previos de cáncer, excepto carcinoma de células basales de la piel que haya sido extirpado quirúrgicamente.
23. Enfermedad médica grave activa con una esperanza de vida probable inferior a 5 años
24. Abuso activo de sustancias, incluyendo drogas inhaladas o inyectadas en el año previo al cribado.
25. Mujer que está embarazada, amamantando o tiene la intención de quedar embarazada, o es de
26. edad fértil y no utiliza un método anticonceptivo altamente efectivo.
27. Uso actual de suplementos de colina, betaína o S-adenosilmetionina, o negativa a abstenerse de su uso durante el estudio.
28. Participación en un ensayo IND en los 60 días anteriores a la aleatorización
29. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, dificulte el cumplimiento o obstaculice la finalización del estudio, incluida la incapacidad para tragar las cápsulas del tratamiento.
30. Fallo o incapacidad para dar el consentimiento informado.